JEADV

VOLUME 2 8 , SUPPLEMENT 1 , JANUARY 2014 

체외 사진 회선 사용에 관한 지침

이 부록의 출판은 유럽의 보조금에 의해 뒷받침되었다. 

피부과 전문의 포럼

소위원회 위원 :

Prof. Dr. Robert Knobler, Vienna (Austria) 

Prof. Dr. Gösta Berlin, Linköping (Sweden) 

Prof. Dr. Piergiacomo Calzavara-Pinton, Brescia (Italy) 

Prof. Dr. Hildegard Greinix, Vienna (Austria) Dr. Peter Jaksch, Vienna (Austria) 

Prof. Dr. Liliane Laroche, Bobigny (France) 

Prof. Dr. Johnny Ludvigsson, Linköping (Sweden) 

Prof. Dr. Pietro Quaglino, Turin (Italy) 

Prof. Dr. Walter Reinisch, Vienna (Austria) Dr. Julia Scarisbrick, Birmingham (UK) 

Prof. Dr. Th omas Schwarz, Kiel (Germany) 

Prof. Dr. Peter Wolf, Graz (Austria) 

Prof. Dr. Petr Arenberger, Prague (Czech Republic) 

Prof. Dr. Chalid Assaf, Krefeld (Germany) 

Prof. Dr. Martine Bagot, Paris (France) 

Prof. Dr. Mark Barr, Los Angeles (USA) Dr. Alain Bohbot, Strasbourg (France) 

Prof. Dr. Leena Bruckner-Tuderman, Freiburg (Germany) 

Prof. Dr. Brigitte Dreno, Nantes (France) 

Prof. Dr. Alexander Enk (Germany) 

Prof. Dr. Lars French, Zurich (Switzerland) 

Prof. Dr. Robert Gniadecki, Copenhagen (Denmark) 

Prof. Dr. Harald Gollnick, Magdeburg (Germany) 

Prof. Dr. Michael Hertl, Marburg (Germany) Dr. Christian Jantschitsch, Vienna (Austria) Dr. Anja Jung, Dessau (Germany) Dr. Ulrike Just, Vienna (Austria) Prof. Dr. med. Claus-Detlev Klemke, Mannheim (Germany) Priv.-Doz. Dr. Undine Lippert, Dessau (Germany)

Prof. Dr. Th omas Luger, Münster (Germany) 

Prof. Dr. Evangelia Papadavid, Athens (Greece) 

Prof. Dr. Hubert Pehamberger (Austria) 

Prof. Dr. Annamari Ranki, Helsinki (Finland) 

Prof. Dr. Rudolf Stadler, Minden (Germany) 

Prof. Dr. Wolfram Sterry, Berlin (Germany) 

Prof. Dr. Ingrid H. Wolf, Graz (Austria) 

Prof. Dr. Margitta Worm, Berlin (Germany) 

Prof. Dr. John Zic, Nashville (USA) 

Prof. Dr. Christos C. Zouboulis, Dessau (Germany) Priv.-Doz. Dr. Uwe Hillen, Duisberg-Essen (Germany)



이해 상충

Robert Knobler 교수는 컨설팅 비용을 받았다. 

Th erakos Inc. 및 Energistgroup UK에서 구입할 수 있습니다. 

Gösta Berlin 교수는 연구 보조금을 스웨덴 Östergötland 카운티 협의회, 컨설팅 비용 Th erakos Inc.의 공동 저자 및 로열티 ( 수혈 약 및 아페레 시스 치료) 스웨덴어 혈액 질환에 관한 교과서 (Blodets sjukdomar). Piergiacomo Calzavara-Pinton 교수가 이사직을 맡고 있습니다. 

Roche 회원, Pfi zer, Difa의 연사 비용 Cooper, Galderma 및 ISDIN이 지불 한 비용. 힐데가르트 그레이 닉스 박사는 과학 기술 회의에 참여한 erakos Inc. 자문위원회. Peter Jaksch 박사는 여행 보조금과 연사를 받았다. 

Th erakos Inc.로부터의 수수료 Dr. Walter Reinisch는 영예를 수상했으며, 컨설팅 지원 및 Th erakos의 연사 비용. 

Julia Scarisbrick 박사는 컨설팅 비용을 받고 Th erakos, Cephalon, Teva로부터의 여행 지원 Th erakos에서 검토 활동에 참여하고 Astellas Pharma Ltd.의 연사 비용

Th omas Schwarz 박사는 교부금, 컨설팅 비용, Th erakos에서의 여행 지원, 컨설팅 지원 Abbott, Allmiral, Celgene, Novartis 및 스피커의 ' La Roche Posay, Spirig로부터의 수수료. Peter Wolf 교수는 보조금 및 여행 지원을 받았으며, Th erakos Inc.의 연사 비용뿐만 아니라 Petr Arenberger 교수는 컨설팅 비용을 받았다. Abbott, Allmiral, Astellas, GSK, Janssen Cilag, 레오 파마, MSD, 노바티스, 피 제르, 로슈, SastoMed, Abbott, Astellas, Janssen Cilag, Leo의 연사 비용 Pharma, Pfi zer, Roche, SastoMed 및 지불 Astellas의 교육 프리젠 테이션 개발. 

Chalid Assaf 교수는 TEVA, 노바티스는 TEVA, Eisai, 노바티스. Martine Bagot 교수는 Cephalon, 그리고 Janssen, MSD, 애보트, 세팔 론. Mark Barr 교수는 존슨 앤 존슨. 브리짓 드레 노 (Brigitte Dreno) 교수는 GSK의 이사회 구성원이며, Roche, Galderma, Bayer, Meda, Leo, 컨설팅 비용 Galderma, Roche, Leo, Galderma의 연사료, Roche, Bayer, Meda 및 일부 비용 지불 Roche, Galderma, Bayer, Meda.

알렉산더 엔크 (Alexander Enk) 교수는 과학자 보조금 (Scientifi c grant) 존슨 앤 존슨 (Johnson & Johnson), 그리고 바이오 테스트 (Biotest) Galderma, Allergika, MSD. Robert Gniadecki 교수는 이사회 멤버십을 가지고 있습니다. Abbott, Pfi zer, Janssen, MSD (자문위원회), Abbott, Pfi zer, Janssen, MSD, Leo의 컨설팅 비용 Pharma, Abbott의 보조금, 스피커 비용 Abbott, Pfi zer, Janssen, MSD, Th erakos 및 지불 Janssen의 교육 프리젠 테이션 개발. Michael Hertl 교수는 GSK에서 컨설팅을 받았습니다. Stiefel, DFG의 보조금, Biogen의 연사료, Idec, Teva, Janssen Cilag 및 개발비 지불 Galderma와 Janssen Cilag의 교육 프리젠 테이션. Ulrike 박사는 무제한 연구 보조금을 받았다. Th erakos, 연사의 명예의 전당 및 지원 연구 회의에 여행. Claus-Detlev Klemke 교수가 컨설팅 비용을 받았다. Th erakos, Cephalon / TEVA에서 여행을위한 지원 Th erakos의 회의, Cephalon / TEVA.

 Priv.-Doz. Undine Lippert 박사는 Essex Pharma GmbH, Biogen IDEC GmbH 및 Abbott Laboratories, ALK-Abello의 스피커 사용료 Arzneimittel GmbH, Novartis Pharma GmbH. Th omas Luger 교수는 Dr. Roche Posay, L' Oreal, Galderma, Meda Pharma, Novartis, Dompé, Abbott, Symrise, 머크 세로 노. Annamari Ranki 교수는 Dr. ImmunoQure AG, Scientifi c Adviser (2012 년 3 월 이후). Margitta Worm 교수는 Th erakos. Priv.-Doz. Uwe Hillen 박사는 컨설팅 비용을 받고 Th erakos에서 여행을위한 지원, 그러나에서 이 지침의 맥락. Liliane Laroche 교수, Johnny Ludvigsson 교수, Pietro Quaglino 교수, John Zic 교수, Prof. Dr. Christos C. Zouboulis, Ingrid H. Wolf 교수, Wolfram Sterry 교수, Prof. Dr. Rudolf Stadler, Evangelia Papadavid 교수, Dr. Anja Jung, Christian Jantschitsch 박사, Hubert Pehamberger 교수, Harald Gollnick 교수, Lars French 교수, Alain Bohbot 박사와 Leena BrucknerTuderman 교수 선언 할 잠재적 갈등이 없어야한다.



 원래 기사

체외 photopheresis의 사용에 대한 지침

R. Knobler,1,* G. Berlin,2 P. Calzavara-Pinton,3 H. Greinix,4 P. Jaksch,5 L. Laroche,6 J. Ludvigsson,7 P. Quaglino,8 W. Reinisch,9 J. Scarisbrick,10 T. Schwarz,11 P. Wolf,12 P. Arenberger,13 C. Assaf,14 M. Bagot,15 M. Barr,16 A. Bohbot,17 L. Bruckner-Tuderman,18 B. Dreno,19 A. Enk,20 L. French,21 R. Gniadecki,22 H. Gollnick,23 M. Hertl,24 C. Jantschitsch,1 A. Jung,25 U. Just,1 C.-D. Klemke,26 U. Lippert,25 T. Luger,27 E. Papadavid,28 H. Pehamberger,1 A. Ranki,29 R. Stadler,30 W. Sterry,31 I.H. Wolf,12 M. Worm,32 J. Zic,33 C.C. Zouboulis,25 U. Hillen34 


1 오스트리아 비엔나, 비엔나 의과 대학 피부 과학부 2 Linkoping, University Hospital, 임상 면역학 및 수혈 의학과 € 삼 Brescia, Spedali Civili, University Hospital 피부과학과 4 오스트리아 비엔나, 비엔나 의과 대학 내과학 I / 골수 이식 5 비엔나 의과 대학 흉부 외과학 교실 6 프랑스 보 비니 소재 Avicenne Hospital 피부과학과 7 Linkoping University 보건 과학부 임상 및 실험 의학 의학과 Link-oping, Sweden € 8 이탈리아 토리노 토리노 대학 의과학 피부과 피부과 클리닉 9 오스트리아 비엔나 의과 대학 위장학 및 내과학과 III 10 영국 버밍햄 대학 병원 피부과 (Department of Dermatology)11 대학 병원 피부과 및 알레르기학과 슐레스비히 홀스타인, 키엘, 독일 12 Graz, Graz, Austria 의과 대학 의과 대학 피부과 13 프라하, 프라하, Charles University의 피부과 14 피부과학과, HELIOS Klinikum Krefeld, Krefeld, 독일 15 세인트 루이스 병원 피부과 (Department of Dermatology) e Paris 7 Sorbonne Paris Cite, INSERM U976, 파리, 프랑스 16 남가주 대학교 로스 엔젤레스 외과 17 스트라스부르, 스트라스부르, 프랑스의 혈액학 및 종양학과 18 독일 프라이 부르크 프라이 부르크 대학교 의과 대학 피부 과학부 19 프랑스 낭트 대학 병원 피부암 분과 20 독일, 하이델베르그, 하이델베르그 대학 피부과 (Dermatology of Dermatology)21 스위스 취리히 대학 병원 피부과 22 덴마크 코펜하겐 Bispebjerg Hospital 피부과 Decartment of Dermatology 23 Otto-von-Guericke University 피부 과학 및 Venereology 학부, 독일 마그데 부르크 24 Marburg, Marburg, Germany 대학 병원 피부과 및 알레르기학과 25 Dessat Medical Center, Dessau, Germany 피부병학, 성병, 알레르기 및 면역학 26 Ruprecht-Karls University의 만하임 (Mannheim) 대학교 의과 대학 피부과, Venereology 및 Allergology 학부 하이델베르그, 만하임, 독일 27 뮌스터 대학 피부과 Dermatster, 독일 € 28 아테네 대학교 의과 대학 피부 과학부, 그리스 아테네의 종합 대학 병원 ΑΤΤΙΚΟΝ 29 헬싱키 대학 및 헬싱키 대학 중앙 병원 피부과 및 알레르기학과, 핀란드 헬싱키 30 요하네스 웨슬링 의료 센터, 민덴, 독일 피부과 31 Charite University Hospital, 베를린, 독일 피부과 (Dermatology) 32 Charite University Hospital, Berlin, Germany 피부과 및 알레르기학과 33 Vanderbilt University of Medicine, Nashville, TN, 미국 피부과 분단 34 독일, 에센 (Essen)의 뒤스부르크 - 에센 (Duisburg-Essen) 대학의 피부과, 성병 및 알레르기학과 * 서신 : Robert Knobler. 이메일 : robert.knobler@meduniwien.ac.at 에이



개요

배경

피부 치료를위한 체외 photopheresis의 사용에 대한 최초의 연구 연구 후 T 세포 림프종은 1983 년에 발간되었으며, 그 후 FDA는 내약성 형태로 승인 받았다. 

기술은 여러 분야의 다른 중증 및 불응증 상태의 치료에 중요한 약속을 보였습니다 

환경 

연구 된 주요 조건 중 동종 이식 골수 이식 후 이식편 대 숙주 질환, 전신 경화증, 고형 장기 이식 거부 및 염증성 장 질환이 포함된다.


재료 및 방법

이 기술을 모든 사람에게 사용하기 위해 인정 된 전문가 가이드 라인을 제공하기 위해 징후 유럽 피부 과학 포럼 (European Dermatology Forum, EDF)은 피부 과학 분야의 안과 밖에서 인정받는 전문가의 손에서 이러한 질문을 다루기 시작했습니다. 

이것은 EDF의 인정되고 승인 된 지침을 사용하여 수행되었습니다 

이 작업을 위해.


결과 및 결론

 이 가이드 라인은 현재 가능한 가장 포괄적 인 전문가 권장 사항을 제공합니다 

사용 가능한 출판 된 문헌 및 전문가 합의에 근거한 체외 photopheresis의 사용 의견

Accepted: 7 October 2013



소개


체외 photopheresis (ECP는, 또한 체외로 알려져 광 화학 요법, 체외 광 면역 요법 또는 photopheresis)는 이용 가능한 백혈구 수 치료법이다 전세계 200 개 이상의 센터에서 1 ECP 동안 환자의 전혈이 몸 밖에서 처리됩니다. 

(ante-cubital vein), 또는 접근이 번거롭 으면 영구 카테터를 통해, 백혈구가 빨간색에서 분리됩니다. 혈액 세포 및 혈장을 원심 분리하여 절차를 위해 제작되었습니다. 흰색 세포가 노출됩니다. 별도의 플라스틱 챔버에서 자외선 A (UVA) 빛에 그런 다음 환자에게 돌아왔다 .2 

처음에는이 방법론 처음 개발되었을 때, ECP로 치료받은 환자는 구강 효과적인 혈장을 생산하기위한 8-methoxypsoralen (8-MOP) 농도가 높아지면서 혈액이 백혈구가되었다 .1 

그 (것)들이 위장 (GI)에 아직도 노출되고 오심 및 구토를 포함하는 소 랄렌의 안면 부작용; 또한 개인의 다양성으로 인한 GI 흡수의 차이 3 8-MOP의 일관되지 않은 혈장 농도를 나타냈다. 구두 8-MOP와 관련된 문제를 피하기 위해, 절차 액체 배합물을 사용하도록 후속 적으로 변형시켰다 

8-MOP (UVADEX; Therakos Inc., West Chester, Pennsylvania, USA), 이는 버피 코트 / 혈장 혈액에 직접 추가됩니다 

UVA 조사 전에 플라스틱 챔버를 통해 순환하는 분율 및 재 주입. 

이것은 8-MOP의 부작용을 제거했으며, 이 약을 복용 전 약물 치료와 모니터링의 필요성 혈중 농도는 4이다.

피부 T 세포 림프종에서의 ECP에 대한 최초 연구 (CTCL)은 1983 년 5 월에 완공되었고, 첫 번째 시스템은 닫힌 시스템 (UVAR ?; Therakos) 인 ECP는 미국 식품의 약국 (FDA) 1988 년에는 유럽과 유럽에서 여러 차례 승인을 받았으며 세계 각국. ECP는 처음에 사용하기 위해 개발되었지만 CTCL에서, 그것은 많은 다른 것에서 유망한 효험을 보였다. 심각하고 치료하기 어려운 증상, 이식편 대 숙주에서 가장 광범위 동종 이식 줄기 세포 이식 후 질병 (GVHD) 뿐만 아니라 전신 경화증, 예방 및 치료 고형 장기 이식 거부 반응, 크론 병 및 각종 다른 질병 .1,6

폐쇄 형 및 개방형 ECP 시스템을 현재 임상에서 사용할 수 있습니다. 사용하고, 현재 사용되는 접근법 중 일부를 비교합니다 표 1.7의 폐쇄 된 ECP 시스템 (즉, '1 단계'방법)에서, 세포 분리, 약물 광 활성화 및 재 주입 단계는 완전히 통합되고 자동화되며 모든 구성 요소는 함께 사용하기 위해 유효성 확인, 메독 살렌과 함께 사용하도록 테스트 및 승인 됨 (표 2). 부적절한 재관류의 위험이 없습니다. 그들은 라벨링과 감염의 위험에 따라 사용됩니다. 의료 기기 자체와 관련된 오염은 낮은. 개방형 ECP 시스템은 셀 분리를 위해 별도의 장치를 사용합니다. 및 약물 광 활성화 ( '2 단계'방법) 함께 사용하기 위해 검증 됨 : 장치의 조합 분리 승인 및 광 활성화 승인 ECP로 승인 된 기기와 동등하지 않습니다. 구성 요소 CE 마크가 있거나 FDA 승인을 받았을 수 있습니다. 특히 photopheresis (표 2)에 대한 승인. 여러 단계로 치료를 제공하는 데 관여 할 때, 잠재적 위험이 있습니다. 감염과 오염, 그리고 교차 오염의 위험 환자 재수입 오류. 일반적으로 개방형 시스템은 혈액 성분을 취급하는 인증 센터에서만 사용 폐쇄 형 시스템에는 이러한 제한이 없다.

사용 된 시스템에 관계없이 ECP로 치료하는 것은 대개 잘 견디며 심각한 세계 보건기구 등급은 없다. III-IV 부작용이보고되었습니다. 소수의 환자가 경험할 수 있음 치료 중 일시 저혈압, 경증 빈혈 및 / 또는 혈소판 감소증이보고되었다. 약간 환자는 ECP로 치료하기에 적합하지 않습니다. 다음과 같이 : 소 랄렌 (8- 닦다; 감광성을 초래할 수있는 합병증; 무산소 증 (UVADEX® 무균 솔루션은 aphakia는 망막의 위험이 유의하게 증가하기 때문에 렌즈의 부재로 인한 손상), 임신; 헤파린 유발의 병력 혈소판 감소증, 불만족스러운 심장 순환계 기능 및 낮은 헤마토크릿 값. 또한 특별 소아기의 체중이 낮은 환자에게주의를 기울여야한다. 그리고 문제가있는 정맥 접근이있는 사람들. 이러한 맥락에서, 적절한 혈류가있는 특정 소형 포트 시스템 분당 사용해야합니다.

이상적으로 ECP 치료는 가능한 한 빨리 시작되어야합니다. 표시가 확인 된 후, 대부분의 경우 두 번째 줄로 표시됩니다. 1 차 요법 후에 치료가 실패했습니다. 현재에 시간, ECP 처리는 일반적으로 환자 치료로 수행됩니다 유럽의 대부분의 센터에서. 전후 모니터링 치료는 각 적응증에 대한 치료 기준에 근거해야합니다. 헤파린이 ECP와 함께 사용하도록 등록 되더라도, 항응고제로서 헤파린 또는 산성 시트르산 덱 스트로스의 사용 ECP 기간 중 개별 센터의 운영 실무를 기준으로 결정할 수 있으며 개인별로 조정할 수 있습니다 환자의 의학적 상태 (예 : 출혈의 위험, 기타.). UVA 보호 유리 제품의 사용이 권장되는 반면 (PUVA 및 경구 8-MOP 경험을 바탕으로), 매우 낮은 수준으로 인해 필요하지 않은 것처럼 보입니다. 소 랄렌은 ECP에 사용됩니다.


행동 방식

ECP가 25 년 이상 임상 적으로 사용되고 있지만 다양한 임상 실체에 널리 사용되며, 행동은 아직 파악하기 힘듭니다. 원래 초점은 임상 연구를 포함했습니다. 그리고 새로운 징후의 확인 - 초기 처방으로 우연히 (성공에 의해) 성공적이었고, 인센티브가 부족했습니다. 치료를 최적화하기위한 행동 메커니즘을 연구하십시오. 과연, 현재 사용중인 복용량 및 치료 간격은 다소 차이가 있습니다. 1980 년대에 사용 된 것과 동일합니다. 초기 연구에서 ECP 임파구에서 세포 사멸을 유도했는데, 이는 어떤 식 으로든 기여했다. 더 최근의 연구들, 가장 많이 사용하는 연구들 임상 적 한계에도 불구하고 동물 모델은 ECP의 행동 메커니즘은 주로 면역 조절 효과 - 주요한 기본 메카니즘 수지상 세포의 조절, 사이토 카인의 변화 프로필 및 특정 T 세포 subpopulations의 유도

psoralen과 UVA (PUVA)와 같은 ECP는 psoralen-mediated DNA 가교는 림프구 세포의 세포 사멸을 일으키고, 특히 자연 살해 세포 (natural killer, NK)와 T 세포 그러나 Sezary 증후군 (SS)에서 ECP의 효과는 악성 세포의 고갈에 의해 설명 된, 오직 소수의 전체 림프구 풀이 photopheresis주기에 포함됩니다. 같은 방식으로 처리 한 단핵 세포는보다 저항성이있는 것으로 보인다 림프구가 세포 사멸에, 분화를 겪음 2 일 이내에 처리하고 표면 마커를 표현합니다. 미성숙 돌기 세포 (CD83, X-11, Alpha-V, Beta-V, CD1a) .13-15 이러한 차별화는 독립적 인 것으로 보인다 소 랄렌에 의해 유도 된 광 활성화의 대부분은 세포와 플라스틱 및 기타 합성 물질의 접촉 photopheresis 시스템을 통과하는 동안. 아폽토시스 림프구는 식균되고 재 주입시 제거된다 미성숙 돌기에 의한 세포 사멸 림프구의 식균 작용 이어서 성숙을 거쳐 현재 존재하는 세포 항원 펩타이드는 전이 면역으로 지정되어있다. 실제로, transimmunization은 설명 할 수있는 림프종 세포에 대한 면역 반응 SS에서 ECP의 유익한 효과.

ECP에 의해 시작된 세포 분화 메커니즘은 다음과 같다. 다양한 사이토 카인의 방출과 관련된다. 이들은 종양 괴사 인자 (TNF) -a 및 인터루킨 (IL) -6, CD36 양성 대 식세포의 활성화를 유도한다. 사실, 장기간의 면역학 변경은 지속적인 ECP에 의해 유발 될 수있다. 그것의 심각도, CTCL은 Th1 / Th2의 불균형과 관련이 있습니다 IL-4의 증가 된 방출을 포함하는 면역 반응 및 IL-5, NK 세포의 활성 감소 및 세포 독성 감소 CD8 양성 T 세포. 초기 단계 환자를 대상으로 한 연구에서 Di Renzo와 동료들은 1 년간 ECP를 시행하는 CTCL (stage IB) CD36 양성 단핵구의 증가뿐만 아니라 말초 혈액에서뿐만 아니라 사이토 카인에서의 변화 자극시 말초 혈 임파구의 반응 프로파일 이것은 phytohaemagglutinin과 관련이있다. 이것은 ECP가 역전된다는 것을 의미한다. CTCL에서 Th2 면역 반응으로의 병리학 적 변화 Th1 / Th2 균형을 복원합니다. 또한 항염증제 사이토 카인은 ECP에 의해 유도되는 것처럼 보인 반면, 프로 - 염증성 사이토 카인이 감소된다.

시간이 지남에 따라 ECP는 CTCL 환자뿐 아니라 GVHD 환자, 이식 환자 거부 반응 및 각종자가 면역 질환이 있습니다. 상기 언급 된 그러나 ECP의 효과를 설명 할 수는 없습니다. 이러한 환자들은 면역 억제제에 반응합니다. ECP가 또한 발휘할지도 모른다 고 추측되었다. 면역 체계에 대한 억제 효과. 또한, GVHD, ECP 환자는 조절을 통해 IL-10을 유도하는 것으로 나타났다 아르기닌 대사가 일어난다 .20 면역 억제제 ECP는 주요 부작용과 관련이 없으며, 기회 감염을 포함합니다. 그것은 ECP의 치료 효과는 아마도 유도를 통해 작용한다 조절 T (Treg) 세포의 면역 억제를 일으키지 않습니다. 쥐 접촉 과민 반응 모델을 사용하여, Maeda와 동료들은 Treg 세포의 유도를 입증했다. 'ECP- 유사'절차 (백혈구의 정맥 주사 8-MOP 및 UVA에 노출 됨) .21 Treg 세포는 이 방법은 UVB에 의해 유도 된 Treg 세포와 유사하게 보였다. CD4, CD25, CTLA-4 및 전사 인자 Foxp3를 발현하며, 다른 림프구의 활성을 억제한다. 만성 GVHD 환자 46 명을 대상으로 한 최근 연구에서 IL-10의 방출은이 과정에 관여하는 것으로 보인다. (cGVHD)는 혈청 B 세포 활성화 인자 (BAFF) 및 ECP가 3 개월 및 6 개월을 예측 한 후 1 개월 째 BAFF 수준을 발견했다. 피부 반응이 4 ㎍ / mL 미만인 경우 두드러진 피부 개선 .

급성 GVHD (aGVHD)의 증상은 동종 이식편은 적은 수의 Tregcells와 연관 될 수있다. 조절 성질을 가진 T 세포의 유도 및 유도 ECP는 쥐 GVHD 모델에서 확인되었습니다. 따라서 여러 연구 그룹이 ECP의 효과를 연구했다. Treg 세포의 수. 대다수의 CTCL과 GVHD 환자에서 Treg 세포의 증가가 관찰되었다 강화 된 억압 활동으로보고있다. 적어도 부분적으로, GVHD 및 ECP 모두에서 ECP의 유익한 효과 자가 면역 질환, 비록 이것이 양성 질환과 관련이있다 할지라도 CTCL 환자에서 ECP의 효과는 알려지지 않았습니다. 에서 그러나 SS를 가진 환자는 감소 된 수의 Treg 세포가 35,36 관찰되었으며, 그들의 억제 기능은 이것은 Treg 세포의 손상 여부에 대한 추측을 불러 일으켰다. CD4 양성 종양 세포를 억제하는 능력이있다. SS를 가진 환자, 그리고 이것은 결정되어야한다.

최근 연구에 따르면 ECP가 약간 증가하거나 안정화되었다 말초 CD4 + CD25 + FoxP3 + Treg 세포 기능적 안정화를 나타낸 폐 이식 환자 수를 계산합니다 .38 전반적으로, 치료 된 백혈구의 재 주입 체액 성 및 세포 성 모두의 특이 억제를 매개한다 거부 반응을 일으켜 동종 이식의 내성을 유도하고, 따라서 이식 조직의 생존을 연장시키고, 기관. ECP가 심장 거부를 막는 메커니즘 ECP의 쥐 모델을 사용하여 연구되었다 ..38 Splenocytes 8-MOP에 노출시킨 후 UVA를 syngeneic mice heterotopic 심장 이식 이식 전후 모두. 아무 생쥐도 면역 억제제를 투여받지 못했습니다. 그만큼 치료 그룹은 확장 된 심장 동종 이식 생존 및 FoxP3 발현 CD4 + CD25 + T 세포 대조군에 비해 저자들은 쥐가 ECP의 모델은 완전 이형 조직에서 이식 생존율을 확장시킨다. 면역 억제가없는 균주 조합.

무작위 이중 맹검, 위약 대조군 제 1 형 당뇨병 (T1D) 소아에서 ECP 시험, 면역 체계에 대한 ECP도 연구되었다. ECP가 림프구 개체군에 미치는 주요 영향 그러나 위약 그룹, 활성화 된 CD4 + 및 CD8 + 세포는 시간이 지남에 따라 증가했지만 이러한 변화는 ECP 처리 군. 이 발견은 아마 활성화를 반영 할 것이다. T1D의 자연 경과의 일부인 림프구의 ECP는 약간의 억제 효과가있어 림프구를 예방할 수 있습니다 ECP는 사이토 카인 변화를 일으켰다. lt; (예를 들어, Th2- 유사 β- / T 세포 관련 활동. ECP 치료를받은 환자는 보존 된 T 세포를 보였다 활동. 이러한 데이터는 ECP가 Treg-cellassociated 최근 개시 T1D.44의 활동 ECP의 행동 방식의 부분적 측면 Treg 세포의 유도가 아주 분명하기 때문에, 우리는 여전히 멀리 떨어져 있습니다. ECP가 어떻게 작동하는지 완전히 이해했기 때문입니다. 최근 동물 모델의 수립 사이클 수와 관련하여 ECP 절차를 수정하고, 8-MOP와 UVA의 용량, 그리고 주입 된 세포의 수 현재 처방을 최적화하는 궁극적 인 목표 익숙한. 더하여,의 기계 장치의 더 중대한 이해 액션으로 마침내 그 혜택을 누릴 수있는 환자.

방법론

ECP 사용에 관한 지침은 문헌을 통해 확인되었다. 검색, 관련 의료 데이터베이스의 인터넷 검색 및 관련 전문 단체 검색 및 전문가 의견 '최선의 의료 행위'에 근거한 ECP의 적절한 사용에 관해 기존 가이드 라인에서 평가 된 문헌은 가장 최근에 게시 된 데이터가있는 날짜는 현재의 지침 세트.

ECP는 널리 사용 가능하지 않으며 일반적으로 심각한 난치성 질환 과정 또는 다른 치료법이있는 상황 시도되어 실패했습니다. 그러므로, 이것의 사용 치료는 일반적으로 통제 된 무작위 임상 시험은 증거 기반 시험에 일반적으로 필요합니다. 그러나 여러 개의 소규모 집단 또는 사례 - 통제 연구. 이중 맹검 법 시행은 어렵고 가짜입니다. photopheresis는 심각한 질병 환자에서 비 윤리적 일 수 있습니다.

여기에 제시된 가이드 라인은 현재 ECP가 효과적이라고 여겨지는 징후 ECP를 사용한 연구에서 나타난 다른 징후들 유망한 결과. 주요 증상, 즉 CTCL 및 GVHD에서 권고 사항은 특정 지침 개발의 선두 주자 인 전문가 이 질병 분야에서. 사소한 징후에 대해서는 전문가위원회 이용 가능한 증거를 조사하고 이에 근거한 추천을하십시오. 목표는 대답이었다. 각 임상 상태에 대한 다음과 같은 질문 :

1 ECP로 치료할 때 나타나는 질병은 무엇입니까? 

2 현재 지침 / 합의 문이 있는지 이 표시에서 ECP? 

3 ECP 치료를 위해 고려해야하는 환자는 무엇입니까? 

4 최적의 치료 계획은 무엇이며 얼마나 오래해야합니까? ECP 치료를 계속 하시겠습니까? 

5 치료 효능을 어떻게 평가합니까?

권고 사항들은 합의를 위해 개발되고 논의되었다. 합의 회의에서 저자와 전문가가 합의에 도달하기 위해 참석했다. (예테보리, 스웨덴, 2010 년 10 월 8 일, 민덴, 독일, 2011 년 9 월 24 일; 리스본, 포르투갈, 2011 년 10 월 21 일; 제네바, 스위스, 2012 년 3 월 31 일; 베로나, 2012 년 6 월 8 일, 이탈리아 체코 프라하, 2012 년 9 월 28 일). 문서 가이드 라인 소위원회의 모든 위원들에게 회람되었다. 마지막으로 가이드 라인위원회 European Dermatology Forum (EDF)에 따른 승인 표준 운영 절차.

피부 T 세포 림프종

CTCL은 희귀 한 lymphoproliferative의 이기종 그룹을 설명합니다 질환의 축적으로 특징 지어지는 장애 악의적 인 T 세포 클론은 피부가있는 곳입니다. 변종은 mycosis fungoides (MF)입니다. CTCL 환자의 약 60 %, SS의 약 5 %를 차지합니다. 사례. MF는 클론 T 세포 집단의 존재를 특징으로한다 피부 환경에서, 그리고 초기 단계에서 질병은 비늘 모양의 패취 또는 플라크로 나타나며 외관에 습진 또는 건선을 닮았으며 종종 연관되어있다. 가려움증. 질병이 진행됨에 따라 환자는 결절성 병변 및 큰 종양의 성장, 또한 심한 가려움증으로 궤양을 일으켜 만성으로 나타날 수 있습니다. 패혈증, 혈전증 및 통증. SS는 '백혈병'형태입니다. 지배적 인 T 세포 집단도 순환하는 CTCL 말초 혈액에 존재하며 내부 기관에 영향을 미칠 수있다. 폐와 비장. MF / SS는 다음과 같은 임상 단계로 분류됩니다. IA (초기 단계)에서 IVB까지 피부의 정도에 따라, 림프절, 말초 혈액 및 내장 기관 침범

치료 요법은 이용할 수 없으며 치료는 대개 완화와 긴 기간의 유도로 향했다. 완화. 목표는 피부 병변을 줄이거 나 제거하는 것이 었습니다. 종양을 감소시키고 소양증을 감소시켜 증상을 제공합니다 구호 및 환자의 삶의 질을 향상시킨다. MF의 치료는 대개 피부 유도 요법과 국소 코르티코 스테로이드, 국소 화학 요법 (질소 겨자 또는 bis-chloronitrosourea) 또는 광선 요법 (협 대역 UVB 또는 PUVA). 화학 요법을 포함한 전신 요법 및 생물 반응 조절제 [예 : 인터페론 (IFN) -a 및 벡사 로틴 (bexarotene)]이 질병이 진행될 경우 사용되거나, 더 많은 병기가있는 병에 걸린 사람, 종종 병용하는 사람 피부 관리 요법으로 .47

PUVA는 환자가 8-MOP 광 활성화를 유도 한 후 피부 노출 UVA 방사선은 널리 사용되고 효과적인 피부 지시 요법입니다 초기 단계의 피부 국소화 된 CTCL 47 상대적으로 수명이 긴 치료. 그러나 이것은 경구 용 소 랄렌 섭취의 단기 부작용과 가능한 장기 감광성 및 잠재력과 같은 합병증 피부암 발병 위험이 있습니다 .3 ECP로 안전성 프로파일 PUVA의 잠재적 인 합병증을 피하면서 개선 UVA에 대한 장기간의 피부 노출과 관련이있다. 또한 치료의 이점을 환자에게 우세한 초기 질병 환자 치료 더 진보 된 질병 및 그들의 말초 혈에서 악성 클론을 순환시킨다.

많은 연구에서 ECP가 중요 함을 보여주었습니다 CTCL 치료의 가치. 그러나 희귀 성 때문에 질병 및 치료의 전문 배달, 거기에 없습니다 전향 적, 위약 대조, 무작위 임상 시험 생존에 대한 치료의 영향을 평가하고, 모든 비교 일반적으로 '역사적 통제'가 있습니다. 초기 연구 다른 치료에 내성을 가진 CTCL 환자에서 ECP의 감소는 1987 년 에델슨 (Edelson)과 동료들에 의해보고되었으며, 유망한 치료법이었다 .5 37 명의 환자 중 27 명 (73 %)이 반응 하였다 치료를 받았으며, 피부의 평균 64 % 감소 개입; 이 환자들 중 9 명은 완전한 반응을 보였다. (CR). 이 연구의 데이터는 최근에 현대 기준, 74 %의 피부 전반적인 응답 비율 결과, 33 %의 환자가 50 % 이상의 부분 피부 반응을 보였고 41 %는 90 % 이상 개선됨 .48 전반적인 이 환자의 생존 (OS)도 제공되었다. 진단 후 9.2 년, ECP 개시 후 6.6 년.

1987 년 이후 많은 연구가 수행되었습니다. 메타 분석 400 개 이상의 환자에서 19 개 연구 중 CTCL은 종합 응답 (OR) 비율이 56 % 단일 요법으로 사용 된 ECP와 함께 사용되는 경우 56 % 다른 약제들 중 15 %와 18 % erythrodermic disease의 경우, OR 비율은 58 % CR 요율은 15 %였다. 중요한 것은 ECP가 SS에서 효과적이었고, OR 비율은 43 %이고, CR은 10 %입니다. 표 3 (적응 영국의 ECP 사용에 대한 영국의 합의 성명서 CTCL 및 GVHD50의 치료)는 CTCL 치료에서 ECP로 응답률 발표 1987 년부터 2011 년까지. 총 689 건의 30 가지 개별 연구 1987 년부터 2007 년 중반까지 영국의 공감대 성명서, 연구의 평균 OR 비율 이 데이터는 63 % (범위 33-100 %)이고 응답률은 일반적으로 erythrodermic 환자에서 더 높았다 CTCL.50 기록 된 CR 요금은 0 % ~ 62 % (평균 20 %). 보다 최근의 연구 결과는 2007 년 말에서 2011 년 5 월 25 일까지의 보고서 또는 42 %에서 80 %, CR 비율은 0 % ~ 30 %입니다.

ECP가 CTCL의 치료에 유익하다는 것은 분명하지만 상당한 차이가 있음이 분명하다. 센터 간의 응답률. 이러한 차이는 환자 선택의 차이, 병기, 이전 치료 방법, 사용 된 ECP 프로토콜, ECP 기간 및 사용 된 반응의 정의. 생존을보고하는 연구에도 비슷한 고려 사항이 적용된다. ECP로 치료받은 CTCL 환자. 가변 중간 생존율 SS에 대한 데이터가보고되었으며, 30 개월 ~ 58 개월 60 개월, 59 아마도 다른 진단의 사용을 반영합니다 기준. CTCL 치료를위한보다 긴 중앙 생존율 ECP가보고 된 바 있지만, 모든 환자는 그렇지 않다. erythrodermic disease가 있거나 다른 치료법을 받았다. 조합으로 .60,61

표 3에 열거 된 연구에는 단일 요법으로 사용되는 ECP 다른 요법과 병행하여 이러한 조합 치료법이 개선 될 수있는 방법으로 조사되었습니다. 특히 높은 종양 부하를 가진 환자에서의 반응 속도. ECP에 의해 치료받은 CTCL 환자의 가장 큰 시리즈는 미국의 Rook와 동료들에 의해 최근 출판되었다. 98 년 erythrodermic에서 25 년 동안 경험을보고했다. 최소 3 개월의 ECP로 치료받은 CTCL 환자 및 하나 이상의 전신 면역 자극제. 임상 적으로 환자의 75 %에서 상당한 개선이 이루어졌습니다. 이 multimodality 요법, 30 %와 CR.

이전에 Suchin과 동료들은 47 명의 환자를보고했다. 적어도 6주기의 ECP를 받았다 : 68 %는 III 기 또는 IV 기가 있었다. CTCL 89 %가 순환하는 악성 T 세포를 가지고 있었다 .62 31 명의 환자 ECP와 하나 이상의 다른 전신성 약물 치료를 받았다. IFN-α, IFN-α, 과립구 - 대 식세포 대장균 자극제 인자 (GM-CSF; sargramostim) 또는 전신성 레티노이드, 3 개월 이상. 전체적으로 79 %의 환자가 치료에 반응했으며, 26 %는 CR이 있습니다. 병용 투여군 84 %는 응답을 얻었고, 20 %는 CR을 받았고, ECP 단독 요법의 OR 비율은 74 % 였고 38 %가 CR이었습니다. 생존 기간의 중간 값은 74 개월이었고 ECP 단독 치료의 경우 66 개월 차이는 통계적으로 유의하지 않았다.

적혈구를 가진 48 명의 환자를 대상으로 한 전향 적 관찰 연구 CTCL (SS가있는 36 명)은 응답률이 58 %로 ECP 단독 투여, 64 % 병용 요법 예후 인자가 불량한 환자들도있다. 유사하게, Duvic 와 동료들은 32 세 사이에 약간 높은 응답률을 보였다고보고했다. IFN-α, 벡사로 텐 (bexarotene)과 함께 ECP로 치료받은 환자 GM-CSF는 ECP를받은 54 명 단일 요법 (56 % 대 50 % 이상 대 43 % 대) .63 A ECP + IFN-a를 포함한 다른 연구들의 수가 출판되었습니다. ECP에 비해 응답률이 높다는보고 60,64,65 그러나 이들 연구 중 어느 것도 통제되지 않았다. 또는 무작위로 분류되어 임상 적 이점은 IFN-α와 ECP에 의한 것이었고 어떤 시너지 효과를 얻을 수 있습니다.

ECP는 또한 전체 피부 전자와 함께 사용되었습니다 빔 (TSEB) 요법. 44 명의 환자에 대한 후 향적 연구 유무에 관계없이 TSEB로 치료 된 적혈구 성 MF / SS ECP는 3 년간 무병 상태로 73 %의 전체적인 CR을보고했습니다 생존율은 63 % .66 TSEB와 ECP의 경우 3 년 무병 생존율은 81 % 였고 혼자 TSEB와 49 %. 이 데이터를 토대로 향후 연구 TSEB와 ECP의 조합이 보증된다.

CTCL에서 ECP를 사용한 대부분의 연구는 주로 병의 진행 단계가있는 환자를 포함했다. 지침 erythrodermic에 대한 1 차 체계적 요법으로 ECP를 추천 MF와 SS.47,50,67-69 CTCL의 초기 단계에서의 사용은 논쟁의 여지가있다. 그러나 더 수사를 보증한다. 문헌 검토 ECP 또는 ECP와 보조 요법을 사용한 16 가지 연구의 데이터 1987 년부터 2007 년까지 총 124 명의 환자를 대상으로 초기 단계 (IA, IB, IIA 단계) CTCL은 응답이 단일 요법으로 ECP를 사용한 경우 비율은 33 %에서 88 % ECP와 보조 요법으로 50 %에서 60 %까지 증가한다. ECP로 치료받은 많은 초기 단계 환자들은 질병의 오래 지속되는 퇴보. 최근 연구에서, 19 명의 환자 조기 병용 투여군과 2 회 연속 ECP로 치료 받았다. 6 개월 동안 매월 1 일. ECP만으로 6 개월간 지속되는 반응 (PR) 비 반응 군은 구강 치료를 추가로받을 수 있었다. 벡사 로틴 및 / 또는 IFN-α. ECP 단독 요율은 42 % (8/19, 1 CR 포함, 7 PR), 전체 기간은 응답은 6.5 (범위 1-48) 개월. 안정한 환자 7 명 3 개월 째 병변에는 추가의 벡사 로틴 및 / 또는 IFN-a와 4 명 (57 %)이 반응했다. 19 명의 환자 모두에게 OR 비율은 63 % (2 CR, 10 PR)였다. 대부분의 지침은 사용을 나타내지 않습니다. ECP는 초기 단계의 병에 국한 되었으나, 암 네트워크 (NCCN) 가이드 라인에서는 IA, IB 및 IIA 병기의 내과 적 질환이있는 환자 .69

IA, IB 및 IIA 병기의 내과 적 질환이있는 환자 .69 요약하면, 선진 CTCL 환자 (예 : erythroderma 또는 말초 혈관 침범의 존재), 전형적으로 치료에 저항성이고 가중 된 단독 요법이나 복합 요법으로 예후가 불량한 ECP 다른 면역 요법과 함께, 좋은 치료 효능 및 장기 생존의 가능성. 매우 낮은 측면을 감안할 때 다른 치료법과 비교 된 ECP의 효과 프로필 후기 CTCL에서의 효능,이 치료 양식은 질병의 초기 단계에서 유익 할 수도 있습니다. 비록이 환자에 초점을 둔 더 많은 연구가 제안되었지만 인구가 필요합니다. 그러나 환자 간 변동성이 있습니다 CTCL에서 ECP에 대한 응답으로 시도가 이루어졌다. 응답자가 될 확률이 가장 높은 환자를 특성화합니다. 확인 된 예후 인자로는 다음 50,70,71 :

• 병의 짧은 기간, 바람직하게는 2 년 미만;

• 부피가 큰 림프절 병증이나 주요 장기의 부재 개입; 

• 백혈구 수 <20000 mm? 3 ; 

• 분리 된 수의 Sezary 세포의 존재 (10-20 % of 단핵 세포); 

• 정상에 가까운 자연 살해 세포 활동; 

• 세포 독성 T 림프구가 정상에 가까운 (CD8 +> 15 %); 

• 집중적 인 화학 요법의 부재; 과 

• 치매의 10-15 %를 차지하지 않는 치태 병 총 피부 표면.

Although these criteria are useful in identifying the likely best responders to ECP, they are not absolute, and some patients who fall outside these criteria will also respond.71 A critical factor for success is that the patient must be able to mount an immune response against the malignant cells that have passed through the photoactivating device.72,73 

기존 임상 지침

여러 전문 단체가 CTCL의 관리 및 ECP의 사용. 유럽 연구 및 치료기구 MF / SS (2006 년 발간) 치료를위한 암 (EORTC) 합의 권고, 47 ECP는 MF III 기의 1 차 치료 및 1 차 치료 SS, C의 추천 강도 (A부터 D로). MF에서 증거의 수준은 4로 평가되었습니다 ( 케이스 시리즈, 열악한 코호트 또는 사례 대조 연구) 및 SS는 2b (개별 코호트 연구 또는 열악한 품질, 무작위 대조 시험). 추천은 아니지만, 일반적인 ECP 치료 계획은 두 가지 4 주마다 연속적인 일, 6 개월까지 계속됨, 질병에 따라 정비 된 유지 요법 과정 및 심각도.

영국 Photopheresis 전문가 그룹 일치 성명 ECP50 사용에 관한 포괄적 인 문서는 문학을 검토 한 후, 2008 년 ECP는 환자의 치료를 위해 고려되어야한다. erythroderma의 두 가지 주요 기준을 충족시키는 CTCL 및 III 기 또는 IVA 기 CTCL (CTCL과 일치하는 조직학) 부작용 중 하나 인 순환 성 클론 성 질병 (중합 효소 연쇄 반응 또는 Southern에 의한 순환 T 세포 클론 블롯 분석); 순환하는 Sezary 세포의 증거 (> 10 % 순환 림프구); CD4 / CD8 비율> 10. 추천 된 치료 사이클은 1 사이클 (즉, 2 연속 일)마다 2 ~ 4 주마다 (증상이있는 경우 환자 및 말초 혈액이 높은 환자 종양 부담). 치료는 최대로 가늘어 야합니다. 응답 또는 중지하기 전에 6-12 주마다 한주기에 더 큰. 모니터링 치료에 대한 안내가 제공되었으며 3 개월 간격으로 평가하는 것이 좋습니다. 비 응답자에게 조합 또는 대안 제공을 허용 ECP 치료가 장기간 지속되지 않도록 그들의 건강에 해를 끼치며, ECP가 주어지지 않도록하십시오. 미만의 반응을 보이는 환자에서 6 개월 이상 혼자 50 % 이상.

영국 Photodermatology 그룹과 영국 피부 림프종 그룹은 증거 기반의 보고서를 2006 년에 발표했습니다. 1987 년부터 2001 년까지의 데이터에 기초한 ECP의 실행 다양한 조건에서 ECP의 사용을 검토했다. 그들은 결론을 내렸다. ECP가 임상 적으로 유익하다는 '공정한'증거가있다. erythrodermic MF / SS (III / IVA / B1 / 0 기)에서, 수준에 따라 B의 추천 (A에서 E까지의 척도로) II-i 증거 (즉, 무작위 화); TSEB의 사용을 뒷받침하는 '공정한'증거 erythrodermic MF / SS에 대한 ECP [권장 강도 B, 증거의 질 II-ii (잘 설계된 코호트 또는 증례 통제 연구)]; IFN-a plus의 사용을 뒷받침하는 증거가 부족한 경우 erythrodermic MF / SS에 대한 ECP (권장 강도 C, 증거의 질 II-ii). 저자들은 전형적인 프로토콜을 설명했다. 한 달에 2 일 연속으로 2 회의 ECP 치료를 받았다. 최대 6 개월간 지속되고 테이퍼링 또는 유지 보수가 계속됩니다. 반응 한 환자의 치료 - 빈도 치료를 2 주에 한 번 빈약하게 증가시킬 수있다. 반응 자 또는 ECP는 다른 치료제 IFN-α와 같은 약제. 권장 환자 평가 및 적절한 효능 매개 변수도 열거되었다.

미국 국립 암 연구소 (National Cancer Institute)에서 치료 지침 MF와 SS68은 각각의 적절한 치료법을 열거했다. CTCL 병기. ECP는 병기 III MF / SS 및 단독 치료 또는 TSEB 치료 중, IV 기 MF / SS 병기 치료 재발 환자 MF / SS의 경우, ECP가 종양 다른 치료법에 내성이있는 사람들의 퇴행. 아니 정보는 적절한 치료 모니터링에 주어졌다. 또는 결과의.

MCC / SS에 대한 NCCN 임상 지침 (2012)은 그들의 권고는 모두 범주 2A의 증거에 기초하고있다. (증거는 낮지 만 NCCN 합의가있다). ECP 권장 병기 IV SS의 첫 번째 라인으로, 단독으로 또는 조합하여 인터페론 또는 베크 로틴과 병용 투여. ECP는 또한에서 추천되었습니다. 재발 성 또는 불응 성 III 기 질환 및 IA, IB-IIA 질환 피부 지시 요법에 불응.

미국 피부 림프종 컨소시엄 (USCLC) SS.75 ECP에 대한 치료 옵션 검토 카테고리로 레벨에 기초한 전신 단일 요법 II-2 증거 (즉, 적어도 하나의 유망한, 잘 설계된 코호트 또는 환자 - 대조군 연구. 하나의 센터 또는 연구 그룹보다). 또한, 권장 사항 category 복합 요법은 TSEB + ECP 단독 요법 또는 IFN-α, IFN-α 또는 벡사로 텐 및 ECP IFN-α, IFN-c 또는 저용량 메토트렉세이트 단독으로 또는 조합하여.

노스 트렌트 컴 컴서 서 (NORCOM) 정책 암 및 질병에 대한 ECP (2008 년 검토) 76 개발 됨 5 개의 영국 1 차 진료 트러스트에 대한 지침을 언제 제공 할 것인가? ECP 치료에 자금을 지원해야합니다. 그것은 결론을 내렸다. 시리즈 연구 만 (즉, 무작위 추출보다 품질이 낮은 증거) 대조군 시험), 증거는 erythrodermic에 대한 ECP의 사용을지지합니다 MF / SS. 그들은 자격을 갖추려면 다음과 같이 권고했습니다. CTCL 환자는 다음 기준을 모두 충족해야합니다. erythroderma, CTCL의 생검 입증 된 진단, 증거 순환 클론 성 질환과 순환하는 Sezary의 증거 세포 (림프구의 10 %). 추천 치료법 한 달에 최소 2 일 연속 ECP 6 개월. 권장 사항은 치료 모니터링, 반응 평가 기준 및 테이퍼링 대응 자 치료법.

마지막으로, 과학 사회 의학 협회 독일은 최근에 준비, 평가, 진단 및 피부 림프종의 치료 .77 ECP 권장 erythrodermic MF stage의 1 차 치료제로 사용 III 및 SS. 가이드 라인은 ECP가 결합 될 수 있다고 언급했다. IFN-α, 메토트렉세이트, 벡사로 텐 또는 PUVA와 함께 ECP의 좋은 안전성 프로필에 대해 논평했다. 해당 등급의 등급 없음 권고 등급 또는 증거 수준이 주어졌으며 가이드 라인 작성 방법에 대한 정보가 제공되었습니다.

권장 사항

환자 선택 ECP는 1 차 요법으로 고려되어야합니다 다음 CTCL 환자에게 

• 적혈구 조기 IIIA 또는 IIIB (즉, B0 또는 B1 점수 개정 된 국제 피부 협회 림프종 [ISCL] / EORTC 분류) .46 일련의 논문 (Talpur의 최근 연구 참조) et al.55)은 잠재적 이익이 있음을 제안했다 조기 병기 (stage IA, IB, IIA), 합의 결정은이 표시가 임상 시험 목적으로 만 고려 될 수있다. 기타 안전하고 효과적이며 쉽게 접근 할 수있는 치료 옵션 이 단계에서 사용할 수 있습니다. 

• IVA1 병기 (즉, B2 점수를 가진 환자)와 T 점수 T1, T2 또는 T4. 

• IVA2 단계 (즉 N3 점수를 가진 환자)와 T 점수 T4.

치료 일정

• 처음 권장되는 일정은 1주기 (즉 2 연속 3 일간), 처음 3 개월 동안 2 주마다 매월 1 회 또는 3 주마다. 그러나 명확한 최적의 치료법 및 기타 출판 된 지침이 권장합니다. 매 2 ~ 4 주마다 1주기, 점차적으로 가늘어 짐 최대 응답 후 .50 문헌에 명시 적으로 통제 된 자료가 없다. 보다 빈번한 임상 활동 지원 ECP 코스. 임상 경험을 토대로 치료의 초기 증가 빈도가 코스는 잠재적으로 중요한 이익을 줄 수 있으며, 특히 강한 주관 증상이있는 환자 (가려움)과 B2 점수를 가진 사람들. 그러나 환자 순응도, 표준 월별 치료법 정책과 가능성에 따라 수행되어야한다. 각 센터에서. 

• 치료 기간은 계속 유지되어야한다. 6 개월 이상, 6 개월에서 12 개월 사이 긍정적 인 반응을 평가하십시오. 

• 최대 반응시 치료는 서서히 가늘어 져야합니다. 유지 치료를 위해 4-8 주마다 1 회 치료. 

• 반응이 있거나 질병이 안정되고 좋은 환자 삶의 질, ECP 치료가 중단되어서는 안된다. 2 년 이상 연장해야하며 최대 8 주간의 치료 간격의 점진적 확장. 

• 1 차 요법으로 ECP에 반응하지 않는 환자 병용 요법 (즉, ECP 플러스 다른 약). 

• 기초로 ECP와 연관되어야하는 에이전트 그들의 알려진 면역 조절 기전은 IFN 및 / 또는 벡 사로 텐. 스킨 케어 및 국소 약품은 ECP의 시작. 또한, 적용된 국소 스테로이드 신체 피부 표면의 선택된 부분은 연관되어 허용된다 특히 ECP가 강한 환자의 경우 조짐. 솔직한 '백혈병'환자와 높은 연관성 백혈구 수 (즉,> 20,000 mm-3 ), cytoreductive 치료 (감량 화학 요법 또는 알렘 투 즈맙) 주변 장치의 범위를 줄이기 위해 ECP 전에 수행해야합니다. 혈액 참여. 또한, 국소 방사선 요법을 시행 할 수있다. 현지화 된 제품을 취급하기 전이나 ECP 중일 때 침윤 된 병변. ECP와 히스톤의 결합 탈 아세틸 화 효소 억제제는 현재 이것을 지원할 수있는 게시 된 데이터가 없습니다. 콤비네이션. 

• 전신 동시 치료는 언제든지 시작할 수 있습니다. 각 센터의 재량에 따른다; 그러나 그것은 제안된다. 적어도 3 개월의 ECP 단독 치료를 기다리는 중 관련된 약을 시작하기 전에. 환자가 이미 있다면 다른 치료 (bexarotene 및 / 또는 IFN), ECP 이전의 철회없이 추가 될 수있다. 치료.

반응 평가

• 3 개월마다 대응 평가를 실시해야합니다. ISCL / USCLC / EORTC 컨센서스를 토대로 작성되었습니다. 성명서 78 적어도 기다릴 것을 권한다. ECP가 그렇지 않다는 결론을 내리기 전에 치료 6 개월 유효한. 임상 경험을 바탕으로, 일반적으로 일찌기 발전하지 않으며 또한 상당하게 관찰 될 수있다. ECP 시작 후 시간. 그것은 동의했다 ECP에 대한 응답 평가를위한 최소 시간은 치료가 끝나기 6 개월 이상 경과 한 후 그 ECP는 효과적이지 않습니다. 

• CR이있는 경우 치료를 중단해서는 안됩니다. 오랜 기간 동안 장기간 지속되며, 진보적 인 최대 8 주간의 치료 간격 연장. 

• 홍보 / 안정 질환이있는 경우, 병합 치료 또는 빈도 증가 치료법. 

• 진행성 질환이있는 경우, 조합 치료를 위해 빈도를 높이십시오. 치료를 중단하거나 대체 antiCTCL에 찬성하여 ECP 중단 요법.


만성 이식편 대 숙주 질환

cGVHD는 동종 조혈 모세포종의 심각한 합병증이다. 줄기 세포 이식 (HSCT), 실질적인 이환율과 사망률은 주로 감염성 합병증으로 인한 것이다 .79-81 cGVHD의 첫 번째 치료는 코티코 스테로이드 82-84 많은 치료 옵션이보고 된 반면 구제 요법을 위해. 그러나, 면역 억제 성 대리인은 일관되게 스테로이드 절약 효과를 달성했습니다 cGVHD 환자.

ECP는 치료에 자주 사용되는 cGVHD의 치료. 최근 Martin과 동료들은 회고와 전망에 대한 포괄적 인 검토 cGVHD 요법의 임상 시험, 60 건의 평가 연구 흥미로운 것은 ECP가 가장 빈번했다 치료법을 연구했다. 표 4 87-98 및 599-108은 cGVHD가있는 소아 및 성인 환자에서 ECP를 사용한 연구.

Owsianowski와 동료들은 ECP를 처음 사용했을 때 cGVHD는 1994,109 년에 현재 널리 인정되고있는 제 2 차 노선입니다. 코르티코 스테로이드가 부족한 cGVHD 환자를위한 치료법 .85110

최소한의 부작용으로 ECP의 안전성 프로파일이 우수합니다. 특히 비교에서 장기적인 합병증은 없습니다. 현재 다른 면역 억제 치료법과 함께 cGVHD (mycophenolate mofetil, tacrolimus, 억제제 포함) 포유류 표적 인 라파 마이신, 히드 록시 클로로퀸 및 리툭시 맵), 이는 증가 된 기관 독성, 기회 감염에 대한 감수성 및 재발의 원인이 될 수있다 .85 cGVHD의 ECP는 스테로이드 내성 질환이있는 환자에서 비롯됩니다. 현재 사용할 수있는 데이터가 거의 없습니다. cGVHD의 첫 번째 치료제 인 ECP. ECP의 안전성 프로파일과 이식편 대 백혈병 효과가 ECP에 의해 손상되지 않는 것처럼 보입니다. 동종 조혈 모세포 이식 분야의 선도적 인 전문가들은 cGVHD 과정 초기에 ECP 사용.

대부분의 국가는 전문 센터에서 ECP를 수행하고 제공합니다. 그것은 스테로이드 내성을 가진 환자들을위한 2 차 또는 후속 치료로서, - 의존성 또는 - 무증상 cGVHD 전신 요법 .85,89,93,98-102,104-107,112-114 꽃과 동료 무작위 추출, 통제 된, 스테로이드 내성 / 의존성 / 내약성을 가진 95 명의 환자에서 ECP의 예비 2 상 시험 cGVHD.106 주 연구의 효능 종점은 맹목적인 양적 비교였다. 총 피부 점수의 기준선 대비 변화율 (TSS) 10 주 몸 영역의 12 주. 12 주째 TSS의 향상은 ECP 군에 비해 15 % 대조군은 9 %로 유의하지 않은 차이를 보였다. 그러나 ECP 군에서 훨씬 더 많은 환자들이 또는 부분 피부 반응, 임상 연구자에 의해 평가 (P <0.001). 12 주에, 환자의 비율은 스테로이드 용량을 최소 50 % 줄이고 최소 25 % TSS 감소는 ECP 군에서 8 % 대 대조군에서는 0 %였다 (P = 0.04). ECP의 스테로이드 보전 효과 역시 다른 조사자들에 의해보고되었다 .89,99,102,104,105,108,115 전향 적 임상 연구, 대조군의 29 명의 환자가 기존의 면역 억제 치료에 반응하지 않음 초기 무작위 연구에서 공개 라벨 ECP 피부 cGVHD의 진행 또는 15 % 미만의 경우, 주간 TSS 개선 12.108 또는 ECP 치료 24 주째 부분 피부 반응 9 명 (31 %), 피부 외상 증상 구강 점막, 눈, 간 및 폐를 포함한 cGVHD의 24 주까지 환자의 70 %, 47 %, 50 % 및 50 %에서 관찰 됨 각기.

장기 관련은 반응을 예측하는 주요 매개 변수입니다 ECP에. 수사관은 끊임없이 피부에서 가장 좋은 반응을보고합니다. (lichenoid 및 sclerodermoid), 점막 및 cGVHD의 간 증상. 2007 년 Scarisbrick 및 동료 633 명의 환자를 포함한 23 개의 개별 연구 검토 cGVHD는 1987 년과 2001 년 사이에 ECP를 받았다. 관련 기관에 따라 요금이 기록되었습니다. 평균 18 개의 연구에서보고 된 것처럼 피부 cGVHD에서의 반응률, 일부 환자에서 CR을 포함하여 68 % (29-100 % 범위)였다. 그만큼 간 관련 환자의 평균 응답률 10 개의 연구에서보고 된 63 %였다. 평균 응답률은 9 개의 연구에서보고 된 바와 같이, 점막 침범을 가진 환자는 또한 63 %.

경험은 다른 발현의 ECP로 제한됩니다. cGVHD, 예를 들어 폐 침범,보고 된 환자 100 명 응답율 51 % 달성, 14 CRs, 20 PRs 및 17 개 개선 .93,104,106,108,116-118 예후가 좋지 않아서 폐 cGVHD 및 제한된 치료 옵션 이 환자들에서 폐 cGVHD의 ECP 결과는 격려해. 그럼에도 불구하고, 폐 발현에서 ECP의 효능 전향 적 연구에서 cGVHD의 필요성 결정 큰 환자 코호트로 우수한 안전성을 고려할 때, ECP는 cGVHD 과정 초기에 투여되어야한다. 돌이킬 수없는 조직 손상과 환자 사망률을 피하기 위해 면역 결핍시 감염. ECP에는 스테로이드 스페어 링이 있습니다. 특성을 나타내며 장기간에 걸친 부작용을 예방할 수 있습니다 ECP는 전염병의 원인이되지 않는다고한다. 일반 면역 억제, 62 및 전염성 증가 없음 ECP 치료 중 합병증이보고되었습니다. 99,105,106,119 많은 연구자들이 cGVHD 환자에서 ECP를 관리합니다. Edelson과 동료의 원작에 따르면 이것은 연속적인 두 번의 ECP 치료로 이루어져 있습니다. 2-4 주. 따라서 전형적으로 cGVHD는 한 달에 4-8 회 치료, 보통 12-24 주 .99,105,112 증가 된 ECP 치료의 가치에 대한 증거는 거의 없습니다. 이 초기 단계에서. 예비 2 상 연구에서 Foss 와 동료들은 처음 치료를받은 환자들에게 이점이 없다고 밝혔다. 보다 집중적 인 주간 스케줄로 격주 치료를 받았다 .102 ECP 처리 사이의 간격은 일반적으로 많은 사람들에 의해 수행됩니다 센터. 그러나 제한된 데이터 만 현재 사용할 수 있습니다. ECP 테이퍼링의 장단점 권고 사항이 제공 될 수 있습니다. 테이퍼링은 다음과 같은 영향을받습니다. 동시 면역 억제제를 줄이는 능력에 의한 대부분의 시리즈 감염 관련 감염의 중요한 위험 인자로 여겨지는 치료법 이환율 및 사망률. cGVHD의 진행 치료는 ECP 중단의 표시이며 테이퍼 또는 중단 후 cGVHD 재발 ECP를 다시 시작하거나 강화함으로써 치료의 조절이 가능합니다 후속적인 이유식과 함께 치료 계획의 정권 50

개별 환자에게 요구되는 요법의 길이는 다르지만, 현재 출판 된 문헌을 통해 예측할 수있는 적용된 치료 계획의 다양성과 이질적 인 환자군을 비교 .89,93,99- Dignan 등은 82 명의 환자를 대상으로 두 번의 ECP 치료를 연속적으로 받았다. 일 (1주기). 반응에 따라 월별 처방. 중앙 기간 의 치료는 330 일 (42-987 일)이었고 중앙값 ECP 사이클 수는 15 회 (1.5-32 회)였다. 환자의 84 %가 최소한의 치료 6 개월. 면역 억제제를 투여받은 사람들 ECP 치료를 시작한 시점에서 약물 복용량이 77 % 치료 6 개월 후 80 %가 스테로이드 용량. 그러나 가장 큰 후 향적 연구에서 지금까지 MD 앤더슨 암 센터, 투여 된 ECP 치료의 중앙값은 32 (범위 1-259), 중앙값은 14.5 (1 ~ 333) 주 .104 Foss와 동료들은 OR 비율이 64 %로 정의 된 것으로 나타났습니다. ECP가에 주어질 때 질병의 적어도 1 개의 위치에있는 응답 광범위한 스테로이드 - 내성 cGVHD를 가진 25 명의 환자 치료의 중간 기간은 9 개월 (3-24 개월)이었다. 라인 이 발견으로 Greinix와 동료들은 15 명의 환자 중 12 명 (80 %)에서 피부 특징의 해 상도 스테로이드 - 난치성 광범위한 cGVDH에 대해 ECP를 받았다. 중앙값 12 (범위 4-31) 개월 .99 최근 출판 된 스테로이드 내성 cGVHD 환자 29 명, 16 ~ 24 주 동안 TSS의 점진적인 개선 오픈 라벨 ECP 치료가 관찰되어 누적 이러한 결과와 높은 반응 장기간 치료로 다른 연구에서보고 된 비율 ECP99,100,102는 24 주 이후의 ECP 지속은 더 긴 기간의 환자에서 더 많은 이득을 얻을 수있다. cGVHD. 참고로, 더 긴 치료 기간이 필요할 수도 있습니다. 경피 성 피부염 환자에서 ECP에 대한 최상의 반응을 얻는 방법 현시

생존율은 문헌의 보고서들 사이에서 다양합니다. 의미심장하게 향상된 생존율과 품질 향상 ECP 응답자의 삶의 심각성은 Greinix와 동료들에 의해보고되었다 .99,105 메시 나 (Messina)와 동료들 .97) 스테로이드 내성 / 의존성 / 내약성에 대한 무작위 연구 cGVHD 환자에서 ECP 치료는 개선 된 삶의 질, 19 % 향상 ECP 군의 중앙값 표적 증상 평가 점수는 대조군의 3 % 향상과 비교되었다 (P = 0.01) .106 Kanold와 동료들은 스테로이드 내성을 가진 15 명의 소아 환자를 치료했다. cGVHD, 높은 응답률 달성 피부 (75 %), 간 (82 %) 및 점막 (86 %) 스테로이드는 중앙값 후 50 % 가량 감소 될 수있다. 12 (범위 4-23) 개의 절차로 이루어져 있으며 세 환자에서 ECP. 평균 추시 후 52 (범위 6-108) 개월 동안, 15 명의 환자 중 10 명 (67 %)이 살아 있었다. 공차 의 ECP는 일반적으로 좋았으며, 주요 제한 요소는 혈관 접근 및 반복 된 성분 채혈의 심리적 영향 절차. 또한 25kg 미만의 어린이 더 이상 부작용에 취약하지 않았다. 체중이 25kg 이상인 환자. 요약하면, ECP는 cGVHD의 안전하고 효과적인 형태입니다 스테로이드 스페어 링 용량. 치료를위한 정맥 접근 말초 혈관이 우선적으로 사용되어야 함 중추 신경 관련 감염을 피할 수 있습니다. 더욱이 전향 적 임상 연구는 이전에 치료 된 cGVHD 환자의 균질 코호트에서의 ECP 질병의 과정에서.

기존 임상 지침