Ultraviolet Blood Irradiation Therapy in Viral Pneumonia: A Pilot Study A Phase II, Prospective, Randomized, Double Blind, Placebo Controlled Trial at Northwestern Memorial Hospital


 바이러스 성 폐렴에서 자외선 혈액 치료 : 파일럿 연구 Northwestern Memorial Hospital의 2 기, 전향 적, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험

 Principal Investigator: Richard Wunderink, MD 676 N St Clair, 

                                     Arkes 14-044 Chicago, IL 60611 

                                     Phone: (312) 695-1878 

                                     Fax: (312) 695-1394 

                                     Email: r-wunderink@northwestern.edu 


Sub-Investigator(s): Mark Landmeier, MD Fellow Division of Pulmonary                                         

                                 and Critical Care Medicine 676 N St. Clair, 

                                 Arkes 14-011A Chicago, IL 60611 

                                 Phone: (312) 695-9270 

                                 Email: mark.landmeier@northwestern.edu 


Biostatistician: Pending Study Drug/Study 


Device: Ultralux 750 (ultraviolet blood irradiation device), cuvette 

             apparatus and method (US 2013/0248459 A1) IND/IDE 


Number: Pending 


 IND/IDE Holder Name: Pending 


 Funding Source: Pending 


 Initial version: September 25, 2014 


Amended:    

LIST OF ABBREVIATIONS

Examples Include: 

AE Adverse Event 

ALT Alanine Aminotransferase 

ALC Absolute Lymphocyte Count 

AST Aspartate Aminotransferase 

BUN Blood Urea Nitrogen 

CBC Complete Blood Count 

CMP Comprehensive Metabolic Panel 

CR Complete Response 

CT Computed Tomography 

CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events 

DLT Dose Limiting Toxicity 

DSMB Data and Safety Monitoring Board 

ECOG Eastern Cooperative Oncology Group 

H&P History & Physical Exam 

HRPP Human Research Protections Program 

IV (or iv) Intravenously 

MTD Maximum Tolerated Dose 

NCI National Cancer Institute 

ORR Overall Response Rate 

OS Overall Survival 

PBMCs Peripheral Blood Mononuclear Cells 

PD Progressive Disease 

PFS Progression Free Survival 

p.o. per os/by mouth/orally 

PR Partial Response 

SAE Serious Adverse Event 

SD Stable Disease

SGOT Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase 

SPGT Serum Glutamic Pyruvic Transaminase 

WBC White Blood Cells 



STUDY SCHEMA

STUDY SUMMARY

1.0 BACKGROUND AND RATIONALE

1.1 Disease Background

Phototherapy has been in practice for nearly 90 years (NOBEL PRIZE OVER 100 YEARS AGO) in different forms and has been used more recently to treat inflammatory and malignant conditions with good results and little or no adverse effects. The long-wavelength ultraviolet (UV) A1 light (340-400nm) is able to penetrate into the dermis deeper than shorter-wavelength UVB light (290-320nm) and can exert a myriad of effects on cells in the dermis and deeper tissues. These effects include cell apoptosis, cytokine modulation and collagen breakdown (1-3). In particular, UVA1 light has been successfully used to treat dermatitis (4), the skin manifestations of scleroderma (5), and cutaneous T-cell lymphoma (6). In the 1970-1980’s UVB light was found to be effective in treating psoriasis by inducing a locally immunosuppressive effect in the deep skin (7). In the 1980’s, photo technology improved even further, and UVA light was combined with psoralen, a naturally occurring phototoxic compound. Extracorporeal photopheresis (a process whereby autologous lymphocytes are extracted from the blood, incubated with a psoralen compound, irradiated with UV light and then re-infused) was born and is now used to treat cutaneous T-cell lymphoma (8) by inducing a cytotoxic effect on T-cell formation (9). 

 While the role of phototherapy in inflammatory and malignant conditions has been well studied, there is less known about the role in infectious conditions, and particularly viruses. Photochemical inactivation of DNA viruses using psoralen derivates was first shown in 1961 and then later extended to RNA viruses. Since then, several phototherapy techniques have been employed to treat viral infections such as HIV WHY MENTION HIV?(10). But, the results have been variable?? and not easily transferrable to general practice because of lack of randomized controlled trials showing efficacy and differences in technique (some use psoralen photochemical activation whereas others do not). As a result, there remains skepticism about phototherapy for the treatment of otherwise incurable viral infections, and phototherapeutic techniques such as ultraviolet blood irradiation (UBI) are currently classified as alternative medicine. 

 UBI, however, is one such phototherapy which has the potential to ameliorate or even cure viral syndromes. It was first established in the 1920’s and applied to an array of infectious conditions starting in the 1930’s. The technique, which calls for extraction of less than 100mL 90mL (cc USED EVERYWHERE ELSE)of whole blood, passing the blood through a device wherein it is irradiated with UV light and then re-infused into the patient, gained much popularity in treating viral and bacterial infections and autoimmune phenomena until the 1950’s (11). Success was largely anecdotal. With the advent of antimicrobials and the Salk vaccine, though, UBI became overlooked until a resurgence of its use in Germany and Russia approximately 20 years ago (12). It is now used by nearly 2-300 medical practitioners in the United States and thousands throughout Europe. While UBI is gaining more popularity, its success in treating viral infections is still largely anecdotal, and the mechanism by which it helps remains elusive. There have been no serious adverse events reported as a result of UBI therapy (12-13). Given the potential benefits and lack of adverse events to date, it is reasonable to study UBI therapy as an adjunct therapy to treat viral respiratory infections which carry high morbidity and mortality and have no current treatment aside from supportive care. We propose a pilot study to look at the use of UBI as an adjunct to supportive care in those with severe respiratory impairment from respiratory viruses (RSV, metapneumovirus, parainfluenza virus, adenovirus, rhinovirus, or coronarvirus). We hypothesize that patients admitted to the medical intensive care unit (ICU) with severe viral pneumonia (from one of the following viruses: RSV, metapneumovirus, parainfluenza virus, adenovirus, rhinovirus, or coronavirus)) and require ventilation (either invasive or non-invasive) will have decreased duration of ventilation when treated with UBI in addition to supportive care compared to supportive care alone. 



약어 목록

예제는 다음을 포함합니다 : 

AE 이상 반응 

ALT 알라닌 아미노 트란스 페라 제 

ALC 절대 림프구 수 

AST 아스파 테이트 아미노 트랜스퍼 라 아제 

BUN 혈액 우레아 질소 

CBC 수혈 완료 

CMP 종합 대사 패널 

CR 완료 응답 

CT 전산화 단층 촬영 

CTCAE 부작용에 대한 공통 용어 표준 

DLT 투여 량 제한 독성 

DSMB 데이터 및 안전 모니터링 보드 

ECOG 동부 협동 종양 그룹 

H & P 연혁 

HRPP 인간 연구 보호 프로그램 

IV (또는 iv) 정맥 주사 

MTD 최대 허용 선량 

NCI 국립 암 연구소 

ORR 전체 응답 속도 

OS 전체 생존

 PBMCs 주변 혈액 단핵구 

PD 진행성 질환 

PFS 진행 무료 생존 

p.o. 입 / 구강별로 

PR 부분 응답 

SAE 심각한 유해 사례 

SD 안정 질병 

SGOT 혈청 글루타민산 Oxaloacetic Transaminase 

SPGT 혈청 글루탐산 피루브산 트랜스 아미나 제 

WBC 백혈구 


학습 계획

학습 요약

1.0 배경 및 이론적 설명

1.1 질병 배경

광선 요법은 다른 형태로 거의 90 년 동안 (NOBEL이 지난 100 년 전부터) 다양한 형태로 사용되어 왔으며 최근에는 염증 및 악성 상태를 양호한 결과와 거의 또는 전혀 부작용없이 치료하는 데 사용되었습니다. 장파장 자외선 (UV) A1 광 (340-400nm)은 단파장 UVB 광 (290-320nm)보다 진피 깊숙이 침투 할 수 있으며 진피 및 심부 조직의 세포에 무수히 많은 영향을 줄 수 있습니다. 이러한 효과에는 세포 사멸, 사이토 카인 조절 및 콜라겐 분해가 포함됩니다 (1-3). 특히, UVA1 빛은 피부염 (4), 피부 경화증 (5) 및 피부 T 세포 림프종 (6)의 치료에 성공적으로 사용되었습니다. 1970-1980 년에 UVB 빛은 피부 깊숙이 국소 면역 억제 효과를 유도하여 건선 치료에 효과적이라는 것이 밝혀졌습니다 (7). 1980 년대에 사진 기술은 더욱 향상되었으며 UVA 빛은 천연 광독성 화합물 인 소 랄렌 (ssoralen)과 결합되었습니다. 체외 photopheresis (자가 lymphocytes가 psoralen 화합물과 incubated, 자외선으로 조사 후 다시 주입)에서 혈액에서 추출하는 과정이 태어 났으며 지금은 피부 T 세포 림프종 (8)을 치료하는 데 사용됩니다 세포 독성을 유도하여 T 세포 형성에 미치는 영향 (9).

염증성 및 악성 조건에서 광선 요법의 역할은 잘 연구되어 왔지만, 감염 조건, 특히 바이러스에서의 역할에 대해서는 잘 알려져 있지 않습니다. 소 랄렌 유도체를 이용한 DNA 바이러스의 광 화학적 불활 화는 1961 년에 처음으로 나타나고, 나중에 RNA 바이러스까지 확대되었다. 그 이후로 여러 가지 광선 요법이 HIV 감염과 같은 바이러스 감염을 치료하기 위해 사용되었습니다 (10). 그러나 결과는 가변적입니까 ?? 기술의 효능과 차이를 보여주는 무작위 대조 연구가 없기 때문에 일반적인 임상 시험으로 쉽게 전환 할 수 없습니다 (일부는 소 al렌 광 화학적 활성화를 사용하고 다른 일부는 그렇지 않음). 결과적으로 불치의 바이러스 감염 치료를위한 광선 요법에 대한 회의론이 남아 있고 자외선 혈액 조사 (UBI)와 같은 광선 요법이 대체 의학으로 분류되고 있습니다.

그러나 UBI는 바이러스 성 증후군을 개선하거나 심지어 치료할 잠재력이있는 광선 치료법 중 하나입니다. 1920 년대에 처음으로 설립되었으며 1930 년대부터 일련의 전염병에 적용되었습니다. 이 기술은 전혈을 100 mL 미만 (90 cc 사용)의 혈액을 추출하고 자외선을 조사한 후 환자에게 재 주입하는 장치를 통해 바이러스를 치료하는 데 많은 인기를 얻었습니다 1950 년대까지 세균 감염과자가 면역 현상 (11). 성공은 대체로 일화 적이 었습니다. UBI는 항균제와 Salk 백신의 출현으로 약 20 년 전에 독일과 러시아에서의 사용이 재개 될 때까지 간과되었습니다 (12). 현재 미국 내 약 2-300 명의 의료 종사자와 유럽 전역의 수천 명이 사용하고 있습니다.

UBI가 더 많은 인기를 얻고 있지만, 바이러스 감염 치료의 성공 여부는 여전히 일화 적이며, 그 메커니즘이 아직 파악하기 어려울 정도로 도움이됩니다. UBI 치료의 결과로 심각한 부작용이보고 된 적이 없습니다 (12-13). 현재까지 잠재적 인 이익과 부작용이 없다는 점을 감안할 때 높은 이환율과 사망률을 지니고 보조 치료 외에도 현재 치료가없는 바이러스 성 호흡기 감염을 치료하기위한 보조 요법으로 UBI 치료법을 연구하는 것이 합리적입니다. 우리는 호흡기 바이러스 (RSV, metapneumovirus, parainfluenza virus, adenovirus, rhinovirus 또는 coronarvirus)로 인한 심한 호흡기 장애가있는 환자를 보조 치료 보조제로 사용하는 UBI의 사용을 살펴보기위한 파일럿 연구를 제안합니다. 우리는 중증 바이러스 성 폐렴 (RSV, metapneumovirus, parainfluenza virus, adenovirus, rhinovirus, coronavirus 중 하나)에서 중환자 실 (medical intensive care unit, ICU)에 입원하고 환기가 필요한 환자 (침윤성 또는 비 침습성) UBI로 치료할 때 통증의 지속 기간이 줄어들 것입니다.

1.2 연구 에이전트 / 장치 배경 및 관련 알려진 독성

UBI 배경 : 

자외선 (UV) 빛은 수십 년 동안 살균 효과가있는 것으로 알려졌으며 그러한 목적을 위해 여러 산업에서 사용되었습니다. 많은 박테리아가 자외선에 의해 죽거나 약화되지만 파괴적인 효과에는 상당한 차이가 있습니다 (15). 

UBI는 1930 년대 소아마비 발병 위험에 맞서기 위해 EK Knott의 연구를 통해 창안되었습니다. 그것은 다음 20 년간 다른 조건을 위해 상당한 성공과 함께 사용되었습니다. 그러나 항생제와 Salk 백신의 출현으로 1950 년대에는 호의를 잃었습니다. 1980 년대부터 1999 년까지 미국, 특히 독일과 러시아에서 부활했고 염증, 악성 및 전염성 질환 치료에 성공했습니다 (14). 성공에 관한 많은 데이터는 단면 또는 일화입니다. 그러나 현재 바이러스 성 호흡기 감염에 대한 치료법이나 치료법이 알려지지 않았기 때문에 바이러스 성 증상을 호전시키고 회복 시간을 단축시킬 수 있기를 희망하는 보살핌을받으며 UBI를 시험하는 것이 합리적입니다 (12,15).

비 임상 시험관 및 생체 내 연구 결과 요약 : UBI가 염증 및 전염 상태에서 증상을 완화시키는 데 도움이되는 정확한 메커니즘은 아직 알려지지 않았습니다. 그러나 일반적으로 자외선과 UBI는 다양한 유익한 생화학 적 효과를 나타냅니다. 1940 년대 초반의 연구 결과에 따르면 자외선은 생체 내 및 생체 내에서 생리적 변화를 일으킬 가능성이 있음을 보여주었습니다. 바이러스의 불활 화, 박테리아의 성장 감소, 스테로이드의 활성화, 세포 투과성 증가, 스테롤의 비타민 D 활성화 (16) 등이 포함됩니다. 최근의 독일 연구에 따르면 UBI는 생화학 적, 혈액 학적, 지혈 적, 대사 적 및 면역 학적 변화를 나타냅니다 (12). 아래에 요약되어 있습니다.

1.2 Study Agent(s)/Devices Background and Associated Known Toxicities

Background on UBI:

Ultraviolet (UV) light has been known for decades to have a sterilizing effect and has been used in different industries for such a purpose. Many bacteria are either killed or attenuated by UV rays, but there is considerable variation in the destructive effect (15). UBI was originally created through the research of EK Knott to fight the perils of poliomyelitis in the 1930’s. It was used with considerable success for other conditions over the next 20 years. However, with the advent of antibiotics and the Salk vaccine it fell out of favor during the 1950’s. It had resurgence in the USA IN THE 1980’s to1990’s, particularly in Germany and Russia, and has been used with success to treat inflammatory, malignant and infectious conditions ever since (14). Much of the data regarding its success, though, is cross sectional or anecdotal. However, as there is currently no known cure or treatment for viral respiratory infections, it is reasonable to pilot UBI in addition to supportive care with the hope it will ameliorate viral symptoms and even hasten time to recovery (12,15). 


 Summary of findings from non-clinical in vitro and in vivo studies:

The exact mechanisms by which UBI helps to ameliorate symptoms in inflammatory and infectious conditions are still unknown. However, ultraviolet light in general and UBI have been shown to exert various beneficial biochemical effects. Studies from as early as the 1940’s showed that ultraviolet rays have the potential to exert physiologic changes in vitro and in vivo. These include inactivation of viruses, decrease bacterial growth, activation of steroids, increase in cell permeability, and activation of sterols into vitamin D (16). More recent research from Germany has shown that UBI exerts biochemical, hematologic, hemostatic, metabolic and immunologic changes (12). These are summarized below: 


A. Biochemical changes • Increase in the electrical charge on the RBC • Lowering of full-blood viscosity • Lowering of plasma viscosity • Reduction of elevated RBC aggregation tendencies B. Hematologic changes • Increase in erythrocytes • Increase in hemoglobin • Increase in WBCs • Increase in basophilic granulocytes • Increase in lymphocytes C. Hemostatic changes • Lowering of fibrin • Normalization of fibrinolysis • Trend toward normalization of fibrin-split products • Lowering of platelet aggregation D. Metabolic changes • Increase in arterial PO2 • Increase in arterial-venous oxygen difference • Rise in blood pH • Reduction in blood pyruvate and lactate concentrations • Reduction in transaminase and creatinine concentrations E. Improvement in immune defenses • Increase in phagocytosis capability • Increase in bactericidal capacity 


Third, research of extracorporeal photopheresis has shown that the efficacy in treating cutaneous T-cell lymphoma may be by inducing cytokines and interferons (17).

Summary of findings from clinical studies:

Much of the success attributed to UBI stemmed from the early studies of Miley and colleagues. While much of the following clinical information is case reports, it is noteworthy that there is a paucity of adverse effects of UBI in the thousands of patients treated.

First, in 1942 Miley reported 103 consecutive cases of acute pyogenic infections (including puerperal sepsis, sinusitis, pyelitis, wound infections, peritonitis) at Hahnemann Hospital in Philadelphia. He found that in using UBI, recovery was 100% for early infections, 46 out of 47 for moderately advanced infections, and 17 out of 36 in those who were moribund. However, there was no control, and it is unclear what supportive treatment strategy was employed in addition to UBI (18).

Second, Miley reaffirmed his initial findings in a much larger report in 1947. Therein he reported on 445 cases of acute pyogenic infections and showed that in patients treated with UBI there was a 100% recovery rate in early cases of sepsis, 98% recovery in moderately advanced, and 45% in apparently moribund cases. Clinical improvement appeared within 24-48 hours and was complete in approximately 48-72 hours. However, there was still no control, and the definitions of recovery and clinical improvement were not explicitly stated (19).

Safety of UBI:

There have been no reported serious adverse side effects despite the thousands of UBI treatments being done each year and the ones done during the 1930’s-1950’s. In a Russian review of 2380 UBI sessions, only 1.3% of patients had minor complications. These included hematomas at the IV site, coagulation in the tubing, rigors, dizziness and epistaxis (13). Other reported side effects have included headache, fever, and muscle spasm. There is no reported rate of such adverse effects, though (14)..


1.3 Other Agents/Devices

The control group and study group will receive supportive medical strategies as directed by the attending physician of record. These include, but are not limited to, mechanical ventilation, antibiotics, intravenous fluid therapy, renal replacement therapy, and vasopressor support.

1.4 Rationale

Respiratory viruses account for substantial morbidity and mortality among patients admitted to the medical ICU with viral pneumonia. Vaccines have shown promise in preventing some infections (ie influenza) but are not 100% effective, and there are still no vaccines for many of the respiratory viruses. Furthermore, treatment of such viral infections is only supportive (which includes intravenous fluids, mechanical ventilatory support, vasopressors and renal replacement therapy). 

 UBI has shown success in treating a variety of malignant, inflammatory and infectious conditions with variable results and no serious adverse consequences reported. Much of the success is anecdotal and shown in older studies that are case reports. We feel it is safe and appropriate to conduct a pilot study in a randomized, double blind and placebo controlled fashion to see if UBI works in hastening recovery in patients with severe viral pneumonia when also treated with supportive measures. 

1.5 Correlative Studies

We plan to obtain 15cc of blood before and 1 hour after each treatment from the patients enrolled in the trial (both study and control subjects). The total amount of blood collected will be 90cc. The blood will be banked for later gene expression array. 



2.0 STUDY OBJECTIVES

2.1 Primary Objectives

2.1.1 Determine if patients admitted to the medical ICU with severe viral pneumonia have better outcomes when treated with ultraviolet blood irradiation (UBI) in addition to supportive care compared to supportive care alone.

2.2 Secondary Objectives 

2.2.1 Obtain clinical information and blood samples to explore the mechanism by which UBI exerts an effect. 15cc of blood before and 1 hour after each treatment from the patients enrolled in the trial (both study and control subjects). The blood will be banked for later gene expression analysis.

2.3 Endpoints

2.3.1 Our primary endpoint will be duration of ventilation (either non-invasive ventilation or invasive ventilation).

2.3.2 Our secondary endpoints will include the following: A. PaO2/FiO2 B. Duration of fever C. Duration of hypotension D. Time to normalization of WBC count E. Multi-organ dysfunction syndrome (measured as organ failure free days in the subsequent 28 days). F. Time to clinical stability G. Serial APACHE (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation) IV scores H. Mortality at 28 days I. Mortality at hospital discharge J. ICU length of stay K. Hospital length of stay 


All of the endpoints (primary and secondary) will be used to answer our primary objective. Only the secondary endpoints A, B, C, D, E will be used to answer the secondary objective.


3.0 PATIENT ELIGIBILITY

Subjects must meet all of the inclusion and exclusion criteria to be registered in the study. Study treatment may not begin until a subject is registered.

3.1 Inclusion Criteria

3.1.1 Adult patients > 18 years old on the medical intensive care unit.

3.1.2 Clinical diagnosis viral pneumonia. Must have a new radiographic infiltrate along with the presence of a respiratory virus via nasal swab, bronchoscopy with bronchoalveolar lavage (BAL) or nonbronchoscopic bronchoalveolar lavage (NBBAL). Respiratory viruses include the following: RSV, metapneumovirus, parainfluenza virus, adenovirus, rhinovirus, or coronavirus. Note: Influenza A and B will not be part of this group because there is already a therapy (tamiflu).

3.1.3 Require non-invasive or invasive ventilation upon transfer to the medical ICU.

3.1.4 Women of child-bearing potential and men must agree to use adequate contraception (hormonal or barrier method of birth control; abstinence) prior to study entry, for the duration of study participation, and for 90 days following completion of therapy. Should a woman become pregnant or suspect she is pregnant while participating in this study, she will inform her treating physician immediately and be taken out of the study.

3.1.5.1 A female of child-bearing potential is any woman (regardless of sexual orientation, having undergone a tubal ligation, or remaining celibate by choice) who meets the following criteria: • Has not undergone a hysterectomy or bilateral oophorectomy; or • Has not been naturally postmenopausal for at least 12 consecutive months (i.e., has had menses at any time in the preceding 12 consecutive months). 

3.1.5 Ability to understand and the willingness to sign a written informed consent or have a surrogate decision maker consent to study participation

3.2 Exclusion Criteria

3.2.1 History of heparin induced thrombocytopenia (HIT)

3.2.2 Presence of influenza A or B

3.2.3 Be receiving any type of phototherapy for another indication (ie cutaneous T-cell lymphoma, GVHD, skin disorder)

3.2.4 Involved in another clinical study

3.2.5 Pregnancy or nursing (due to potential for congenital abnormalities and the potential of this regimen to be harmful to nursing infants).

4.0 TREATMENT PLAN

4.1 Treatment Dosage and Administration

4.1.1 Stratification (SEE COVER MEMO) 100 patients who meet the inclusion criteria will be included in the study. Patients will be stratified based on whether they are immunocompromised (see definition below) or immunocompetent. 

4.1.2 Randomization After stratification, patients will be randomized in a 1:1 fashion to either the control arm or intervention arm. Randomization will take place within 24 hours of admission to the medical ICU. The study investigators, treating physicians, nursing staff and patients will be blinded to the intervention at the time of the study. 

  *Immunocompromised = a patient with any of the following: human immunodeficiency virus [HIV] infection, acquired immune deficiency syndrome [AIDS], hematologic malignancy, congenital immunodeficiency syndrome, solid organ or stem cell transplantation, receiving chemotherapy, receiving any immunosuppressant medication for another reason (ie rheumatologic or skin condition).

4.1.3 Study protocol

• Note: The same protocol will be carried out for the control and intervention patients. The only difference is that device “A” (which does not allow UV light to pass through blood as the cuvette is coated) will be used for the control group, and device “B” (which does allow UV light to pass through blood) will be used for the intervention group. The study investigators, treating physicians, nursing staff and patients will be blinded to the intervention at the time of the study. 

• The study protocol will be done every 24 hours for a total of 3-5 treatments.

4.1.4 The following articles will be necessary for each of the patients enrolled in the study:

• Two Ultralux 750 ultraviolet blood irradiator devices. Note: Device “A” will be used for the control group and will not allow UV light to pass through the blood. The cuvette for device “A” will be coated in silvered-aluminum tape, thus preventing UV light to pass through the blood. Device “B” will be used for the study group and will allow UV light to pass through the blood as it will not be coated.

• Fused-quartz cuvettes

• 250cc bag of 0.9 normal saline (NS)

• 1000U of heparin

• 19G butterfly needle

• 60cc syringe with a 18G needle

 • IV set


4.1.5 Protocol for control and intervention arms:

A. Preparation:

• A study member who is unblinded and whose sole responsibility it is to load the cuvettes into the appropriate devices will load a coated cuvette into device “A” (the control device) and an uncoated cuvette into device “B” (the study device) before each treatment. He/she will then deliver the device to the patient’s room. The coated cuvette will have been covered with silvered-aluminum tape. This will prevent the UV light from passing into the blood for the control device. MUST ALSO PLUG IN THE DEVICE TO CHECK THAT ALL BULBS COME ON

• Another study member will administer the treatment protocol in a “blinded" fashion as follows.


B. Treatment protocol (including setting up and treating the patient)

• Draw up 1000U of heparin into a 60cc syringe with an 18G needle • Attach the IV set to the 250cc bag of 0.9 normal saline (NS) and cuvette • Drain out 60cc of NS as waste from the 250cc NS bag, priming the tube and cuvette, and making sure that the cuvette is held upright • Close the roller clamp on the IV tubing • 170cc of saline will be left in the NS bag as 60cc was discarded and 20cc is now in the IV line • Turn on the UBI device to warm up the bulbs • Find a peripheral vein and clean the IV site with alcohol wipes. Apply the tourniquet and enter the vein with a butterfly needle.* • Tape down the butterfly when the vein is entered. • Unclamp the butterfly line, draw 40cc of blood into the 60cc syringe (which already includes the 1000U of heparin), clamp the butterfly line, and disconnect the 60cc syringe. • Attach the free line from the cuvette to the butterfly needle line. • Place the cuvette in the already warmed-up device. • Open the roller clamp below the bag to allow some saline to flow and flush the line to the patient; close the roller clamp. • Attach an 18G needle to the blood filled syringe and infuse the blood into the saline bag. Gently mix the blood, heparin, and saline mix by massaging the bag for 5 seconds. Put the bag on an IV stand, open the roller clamp on the IV line and set the flow rate to 4 drops/second. • Allow the saline-blood mixture to pass through the ultraviolet blood irradiation device (device “A” for control patients, device “B” for study patients) and flow back into the patient via the IV line. *Alternatively, a central venous catheter (eg PICC line) can be used, wherein sterile IV tubing is attached to the central venous catheter, blood is extracted using the syringe and the tubing is connected to the cuvette.


C. Wrap up:

• When the IV stops, lift the line to empty into the patient all of the blood/saline mix in the line. Clamp off the butterfly line before the end of the blood/saline mix reaches it. Remove the butterfly needle; use a bandage to apply pressure to the puncture site; dispose of the butterfly needle properly. • 15cc of blood will be taken before the treatment and 1 hour after each treatment in each study participant (total of 90cc). This blood will be banked for later gene expression analysis. 

4.1.6 The study protocol for the patients in the control and intervention arm will take place one time every 24 hours for a total of 3-5 treatments. The treatments will take place in the inpatient setting by a study member who is blinded (does not know which device is “A” and which device is “B”). This study member will also keep a log of any suspected clinical events which would not be consistent with the natural course of severe viral pneumonia (ie presence of disseminated intravascular coagulation, new fevers, hemolysis, thrombocytopenia that occur within 3 hours of the study protocol).

If any untoward events occur more than once, the patient name will be given to the data safety monitoring board, and an unblinded data safety monitor will be assigned and review the clinical information. If the adverse event is attributed to the intervention, the data safety monitoring board will convene and decide whether to adjust or stop the study.

The rest of the study members, nursing staff and patients will be blinded during the study period. After the study is concluded, the blind will be broken and study staff will find out which patients underwent the protocol using device “A” (the control group) versus device “B” (the intervention group).

Supportive care measures will include ice packs if any hematomas develop around the IV site and acetaminophen for any fevers that may develop. As the procedure requires the use of heparin, patients with a history of heparin induced thrombocytopenia will be excluded from the study as previously mentioned.


4.2 Toxicities and Dosing Delays/Dose Modifications

Each patient will be assessed for the development of toxicity. The study member who administers the treatments to the control and intervention arms will review the clinical information for each patient each day (including vital signs, complete metabolic profile, complete blood count, arterial blood gas, venous blood gas, microbiologic cultures and studies, all other serum chemistries, CXR’s and CT chest) and keep a log of any signs/symptoms that are not typically associated with viral pneumonia and occur within 3 hours of the study protocol completion (eg worsening hypoxemia, worsening hypotension, multisystems organ failure). If any untoward events occur more than once, the patient name will be given to the data safety monitoring board, and an unblinded data safety monitor will be assigned and review the clinical information. If the adverse event is attributed to the intervention, the data safety monitoring board will convene and decide whether to adjust or stop the study.

4.3 Concomitant medications/Treatments

There are no concomitant drugs and/or treatments that are prohibited. Patients will only be excluded based on the exclusion criteria. However, patients on therapeutic anticoagulation (including heparin, enoxaparin, argatroban, fundaparinox, warfarin or a new oral anticoagulant) will be monitored for risk of hematoma formation and bleeding associated with the procedure.

4.4 Other Modalities or Procedures

There are no other modalities or procedures specifically used in the protocol treatment.

4.5 Duration of Therapy

Each subject (control and study) will receive one treatment every 24 hours for a total of 3-5 treatments.

4.6 Duration of Follow Up

Patients will be followed every 24 hours while they are hospitalized to see if they reach any of the primary or secondary endpoints. They will also be followed for 90 days or until death, whichever comes first, to see if they meet any secondary endpoints. The frequency of follow up after hospital discharge will be every 14 days.

4.7 Removal of Patients from Protocol Therapy

Patients will be removed from therapy when any of the criteria listed in Section 5.5 apply. The Principal Investigator will be notified, and the date of and reason for study removal will be documented in the Case Report Form. The patient will follow up per protocol.

4.8 Patient Replacement

Not applicable 

5.0 STUDY PROCEDURES

5.1 Screening/Baseline Procedures

Assessments performed exclusively to determine eligibility for this study will be done only after obtaining informed consent. Assessments performed for clinical indications (not exclusively to determine study eligibility) may be used for baseline values even if the studies were done before informed consent was obtained.

All screening procedures must be performed within 2 days prior to registration unless otherwise stated. The screening procedures include:

5.1.1 Informed Consent

5.1.2 Medical history Complete medical and surgical history, history of infections 

5.1.3 Demographics Age, gender, race, ethnicity 

5.1.4 Review subject eligibility criteria

5.1.5 Review previous and concomitant medications

5.1.6 Physical exam, including vital signs (temperature, pulse, respirations, blood pressure, height and weight

5.1.7 Adverse event assessment Baseline adverse events will be assessed. See section 6 for Adverse Event monitoring and reporting. 

5.1.8 Complete blood count

5.1.9 Serum chemistries

Comprehensive metabolic panel (CMP) to include: albumin, alkaline phosphatase, ALT/SGPT, AST/SGOT, BUN, creatinine, electrolytes (sodium, potassium, calcium, chloride, bicarbonate), glucose, and total bilirubin.

5.1.10 Pregnancy test (for females of child bearing potential)

5.2 Procedures During Treatment

5.2.1 Prior to Each Treatment Cycle

• Physical exam, vital signs 

• Complete blood count 

• Complete metabolic profile

 5.2.2 Day 1 = Treatment 

• Treatment (control or intervention) 

• Physical exam, vital signs 

• Complete blood count 

• Complete metabolic profile 

• 15cc blood (collected at the beginning of each treatment and 1 hour after treatment and banked for later gene expression analysis)

 5.2.3 Every day after treatment 

• Physical exam, vital signs 

• Complete blood count

• Complete metabolic profile

5.3 Follow-up Procedures 

Patients will be followed every 24 hours after completion of (or early withdrawal from) study treatment until hospital discharge, and then every 14 days thereafter until 90 days following the last treatment or death (whichever comes first). 

• Vital signs 

• Complete blood count 

• Compete metabolic profile 

5.4 Time and Events Table 

 Not applicable 

5.5 Removal of Subjects from Study

Patients can be taken off the study treatment and/or study at any time at their own request, or they may be withdrawn at the discretion of the investigator for safety, behavioral or administrative reasons. The reason(s) for discontinuation will be documented and may include:

5.5.1 Patient voluntarily withdraws from treatment (follow-up permitted); 

 5.5.2 Patient withdraws consent (termination of treatment and follow-up); 

5.5.3 Patient is unable to comply with protocol requirements; 

5.5.4 Patient demonstrates disease progression (unless continued treatment with study drug is deemed appropriate at the discretion of the investigator); 

5.5.5 Patient experiences toxicity that makes continuation in the protocol unsafe; 

5.5.6 Treating physician determines continuation on the study would not be in the patient’s best interest; 

5.5.7 Patient becomes pregnant (pregnancy to be reported along same timelines as a serious adverse event); 

5.5.8 Lost to follow-up. (If a research subject cannot be located to document survival after a period of 90 days, the subject may be considered “lost to follow-up.” All attempts to contact the subject during the 90 days must be documented and approved by the Data Monitoring Committee.) 


6.0 Response Criteria

In the group that undergoes the intervention, beneficial responses include the following:

• Decreased duration of ventilation (either non-invasive or invasive) 

• Increased PaO2/FiO2 

• Decreased duration of fever 

• Decreased duration of hypotension 

• Faster normalization of WBC count 

• Greater number of organ failure free days in the subsequent 28 days 

• Decreased time to clinical stability 

• Decreased mortality at 28 days 

• Decreased mortality at hospital discharge 

• Decreased ICU length of stay 

• Decreased hospital length of stay 

6.1 Safety/tolerability

Analyses will be performed for all patients having received the intervention. We will specifically look for any of the following adverse events that occur within 3 hours of the treatment:

• Rash 

• Hematoma 

• Excess bleeding from any site 

• Thrombocytopenia 

• Worsening hypoxemia 

• Worsening hypotension 

• Multisystems organ failure 

• Disseminated intravascular coagulation 


7.0 ADVERSE EVENTS

7.1 Experimental Therapy

7.1.1 Contraindications to undergoing UBI (and participating in the study) are as follows: 

• History of heparin induced thrombocytopenia (HIT) 

 • Receiving any type of phototherapy for another indication (ie cutaneous T-cell lymphoma, GVHD, skin disorder). 

• Pregnancy or nursing (due to potential for congenital abnormalities and the potential of this regimen to be harmful to nursing infants). 

7.1.2 Special Warnings and Precautions for Use – None 

7.1.3 Interaction with other medications - None 

7.1.4 Adverse Reactions – Rash, hematoma at IV insertion site, any signs/symptoms not typically associated with the natural history of viral pneumonia 

7.2 Adverse Event Monitoring

Adverse event data collection and reporting, which are required as part of every clinical trial, are done to ensure the safety of subjects enrolled in the studies as well as those who will enroll in future studies using similar agents. Adverse events are reported in a routine manner at scheduled times during a trial. Additionally, certain adverse events must be reported in an expedited manner to allow for optimal monitoring of patient safety and care. 

All patients experiencing an adverse event, regardless of its relationship to study drug/device, will be monitored until: 

 the adverse event resolves or the symptoms or signs that constitute the adverse event return to baseline; 

  any abnormal laboratory values have returned to baseline;

  there is a satisfactory explanation other than the study drug for the changes observed; or

  death. 

7.3 Definitions

7.3.1 Definition of Adverse Event

An adverse event (AE) is any untoward medical occurrence in a patient receiving study treatment and which does not necessarily have a causal relationship with this treatment. An AE can therefore be any unfavorable and unintended sign (including an abnormal laboratory finding), symptom, or disease temporally associated with the use of an experimental intervention, whether or not related to the intervention.

7.3.2 Severity of Adverse Events

The severity of an AE is graded as follows: 

Mild (grade 1): the event causes discomfort without disruption of normal daily activities. 

Moderate (grade 2): the event causes discomfort that affects normal daily activities. 

Severe (grade 3): the event makes the patient unable to perform normal daily activities or significantly affects his/her clinical status. 

Life-threatening (grade 4): the patient was at risk of death at the time of the event. 

Fatal (grade 5): the event caused death. 

7.3.3 Serious Adverse Events

A “serious” adverse event is defined in regulatory terminology as any untoward medical occurrence that:

7.3.3.1 Results in death. If death results from (progression of) the disease, the disease should be reported as event (SAE) itself. 

7.3.3.2 Is life-threatening. (the patient was at risk of death at the time of the event; it does not refer to an event that hypothetically might have caused death if it were more severe). 

7.3.3.3 Requires in-patient hospitalization or prolongation of existing hospitalization for ≥ 24 hours. 

7.3.3.4 Results in persistent or significant disability or incapacity. 

7.3.3.5 Is a congenital anomaly/birth defect 

7.3.3.6 Is an important medical event Any event that does not meet the above criteria, but that in the judgment of the investigator jeopardizes the patient, may be considered for reporting as a serious adverse event. The event may require medical or surgical intervention to prevent one of the outcomes listed in the definition of “Serious Adverse Event“. For example: allergic bronchospasm requiring intensive treatment in an emergency room or at home; convulsions that may not result in hospitalization; development of drug abuse or drug dependency. 

7.4 Steps to Determine If an Adverse Event Requires Expedited Reporting

Step 1: Identify the type of adverse event 

Step 2: Grade the adverse event 

Step 3: Determine whether the adverse event is related to the protocol therapy  

Attribution categories are as follows: 

- Definite – The AE is clearly related to the study treatment.

- Probable – The AE is likely related to the study treatment.

- Possible – The AE may be related to the study treatment. 

- Unrelated – The AE is clearly NOT related to the study treatment. 

Note: This includes all events that occur within 30 days of the UBI protocol treatment. Any event that occurs more than 30 days after the treatment and is attributed (possibly, probably, or definitely) to UBI will also be reported accordingly.  

Step 4: Determine the prior experience of the adverse event. Expected events are those that have been previously identified as resulting from administration of the agent. An adverse event is considered unexpected, for expedited reporting purposes only, when either the type of event or the severity of the event is not listed in: 

• the current known adverse events listed in the Agent Information Section of this protocol; 

• the drug package insert; 

• the current Investigator’s Brochure 

7.5 Reporting Requirements for Adverse Events

7.5.1 Expedited Reporting 

• The Principal Investigator must be notified within 24 hours of learning of any serious adverse events, regardless of attribution, occurring during the study or within 30 days of the last administration of the study drug.  

• The IRB and FDA will be notified within 10 business days of “any unanticipated problems involving risk to subjects or others. 

The following events meet the definition of UPR: 

1. Any serious event (injuries, side effects, deaths or other problems), which in the opinion of the Principal Investigator was unanticipated, involved risk to subjects or others, and was possibly related to the research procedures. 

2. Any serious accidental or unintentional change to the IRB-approved protocol that alters the level of risk. 

3. Any deviation from the protocol taken without prior IRB review to eliminate apparent immediate hazard to a research subject. 

4. Any new information (e.g., publication, safety monitoring report, updated sponsor safety report), interim result or other finding that indicates an unexpected change to the risk/benefit ratio for the research. 

5. Any breach in confidentiality that may involve risk to the subject or others. 

6. Any complaint of a subject that indicates an unanticipated risk or that cannot be resolved by the Principal Investigator. 

• For IND/IDE trials: The FDA should be notified within 7 business days of any unexpected fatal or life-threatening adverse event with possible relationship to study drug/device, and 15 business days of any event that is considered: 1) serious, 2) unexpected, and 3) at least possibly related to study participation.

7.5.2 Routine Reporting

• All other adverse events- such as those that are expected, or are unlikely or definitely not related to the study participation- are to be reported annually as part of regular data submission.

7.6 Unblinding Procedures

All members of the study will be blinded. The study member who administers the treatment protocol will also keep a log of any suspected clinical events which would not be consistent with the natural course of severe viral pneumonia (ie presence of disseminated intravascular coagluation, new fevers, hemolysis, thrombocytopenia immediately after completing the study protocol). 

If any untoward events occur more than once, the patient name(s) will be given to the data safety monitoring board, and an unblinded data safety monitor will be assigned to review the clinical information. If the adverse event is attributed to the intervention, the data safety monitoring board will convene and decide whether to adjust or stop the study.

The rest of the study members, nursing staff and patients will be blinded during the study period. After the study is concluded, the blind will be broken and the study staff will find out which patients underwent the protocol using device “A” (the control group) versus device “B” (the intervention group). Device “A” and device “B” will have already been paired with a unique device number at the beginning of the trial by an unblinded member of the study. Only that unblinded member will have the key pairing the device letter with device number and will release that information at the conclusion of the study.

7.7 Stopping Rules 

The study will be stopped after 100 patients are enrolled, if there appears to be a significant difference in outcome between the control and intervention arms during the study (it will be up to the data and safety monitoring board to review the outcomes after every 10 patients participate), or if there are significant adverse events attributed to UBI.


8.0 DEVICE INFORMATION

8.1 Ultralux 750 ultraviolet blood irradiation device, cuvette apparatus

• Other names for the drug(s)/device: Ultraviolet blood irradiation device 

 • Classification - type of agent/device: Alternative medicine 

 • Mode of action: Irradiates blood by using a cuvette 

 • Storage and stability: Each device and the cuvettes will be stored in the medical intensive care (MICU) research office in the Feinberg Pavilion 

 • Protocol dose: Not applicable  

• Preparation: Please refer to section 4.1.4-4.1.6 above • Route of administration for this study: Extracorporeal 

 • Incompatibilities: None 

 • Availability: This device is commercially available but was provided to the study group  free of charge (for rent) by Tom Lowe of the company “Ultraviolet Pure.” 

 • Side effects:

• Continued fever 

• Rigors 

• Headache 

• Rash

 • Hematoma 

• Excess bleeding from any site 

• Thrombocytopenia 


• Nursing implications: None

8.1.1 Return and Retention of Study Drug/Device

Please include address and sponsor/Pharma/collaborator contact for the drug return and destruction policy. If remaining drug is to be destroyed, please state the drug destruction policy according to {institutional pharmacy/investigational drug services} or other appropriate instructions.

8.1.2 Please include, if applicable, plans for subject’s compliance with the study agent, e.g., questionnaire, patient diary, pill diary (necessary for all oral or self-administered investigational agents), etc. Other sections may be required/requested by sponsor. 


9.0 CORRELATIVES/SPECIAL STUDIES

The goal of the planned laboratory correlative studies is to obtain clinical information and blood samples to explore the mechanism by which UBI exerts an effect. Blood from patients (both study and control) will be taken before each UBI treatment and then bio-banked for possible gene expression analysis at a later date. Submission of samples is optional for each patient.

9.1 Sample Collection Guidelines

15cc serum will be collected from each patient (both control and intervention arms) at the start of each treatment and 1 hour after each treatment. The blood will be banked for potential use at a later date and time (for gene expression analysis). It will be stored in the Wunderink lab (-80 freezer) in the McGaw Mezzanine of Northwestern University. 

Samples will be labeled with the subject’s study number and collection date and delivered for analysis to:

McGaw Pavilion, Mezzanine 

 Northwestern University Medical Center 

 Chicago, IL 60611 

9.2 Assay Methodology 

Not applicable 

9.3 Specimen Banking

Patient samples collected for this study will be retained in the Wunderink lab (-80 freezer) of the McGaw Pavilion, Mezzanine (Department of Pulmonary and Critical Care). 

Specimens will be stored 2 years or until they are used up. If future use is denied or withdrawn by the patient, best efforts will be made to stop any additional studies and to destroy the specimens.

Richard Wunderink, MD will be responsible for reviewing and approving requests for clinical specimen from potential research collaborators outside of Northwestern Memorial Hospital. Collaborators will be required to complete an agreement (a Material Transfer Agreement or recharge agreement) that states specimens will only be released for use in disclosed research. Any data obtained from the use of clinical specimen will be the property of Northwestern Memorial Hospital for publication and any licensing agreement will be strictly adhered to. 

The specimens, DNA, and their derivatives may have significant therapeutic or commercial value. The Informed Consent form contains this information and informs the subject that there is the potential for financial gain by Northwestern Memorial Hospital, the investigator or a collaborating researcher or entity. 

The following information obtained from the subject's medical record may be provided to research collaborators when specimens are made available: 

• Diagnosis 

 • Collection time in relation to study treatment 

• Clinical outcome – if available 

• Demographic data 


10.0 STATISTICAL CONSIDERATIONS

Here is where you describe the statistical aspects of the protocol in detail. This section should be written in coordination with the study statistician. It should precisely describe what results will be reported and how those results were calculated. 

10.1 Study Design/Study Endpoints

Please specify the study design. State clearly key design aspects, such as; is the study retrospective or prospective, blinded, randomized, single or multi-centered?, etc. Define all study endpoints. 

If there are stopping rules for either safety or efficacy, describe the reasoning behind them, and how they might cause a suspension of study enrollment until a safety review has been convened. Examples of findings that might trigger a safety review are the number of SAEs overall, the number of occurrences of a particular type of SAE, severe AEs/reactions, or increased frequency of events.

10.2 Sample Size and Accrual

Justification for the number of patients to be used in the study must be given. Please state precisely what the statistical power and sample size considerations are for the proposed study, and which objective they address. (It should be the primary objective.) The total sample size, the total accrual, the expected accrual rate, and all relevant assumptions should be stated explicitly. How these numbers were calculated, including the software used, should be included. A reviewer should be able to duplicate the calculations given the information provided. 

10.3 Data Analyses Plans

Please describe in detail how each objective (particularly the primary objective) will be addressed by a particular data analysis plan. This is where the details of each data analysis plan (for each objective) are given – stating what statistical methods will be used, and under which assumptions. Every objective, every study endpoint should have a plan associated with it. Further details concerning safety and/or pharmacokinetics, may be given here as well.


11.0 STUDY MANAGEMENT

11.1 Conflict of Interest

The PI in this study has a conflict of interest with this study.

11.2 Institutional Review Board (IRB) Approval and Consent 

It is expected that the IRB will have the proper representation and function in accordance with federally mandated regulations. The IRB should approve the consent form and protocol. In obtaining and documenting informed consent, the investigator should comply with the applicable regulatory requirement(s), and should adhere to Good Clinical Practice (GCP) and to ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki. Before recruitment and enrollment onto this study, the patient will be given a full explanation of the study and will be given the opportunity to review the consent form. Each consent form must include all the relevant elements currently required by the FDA Regulations and local or state regulations. Once this essential information has been provided to the patient and the investigator is assured that the patient understands the implications of participating in the study, the patient will be asked to give consent to participate in the study by signing an IRB approved consent form. Prior to a patient’s participation in the trial, the written informed consent form should be signed and personally dated by the patient and by the person who conducted the informed consent discussion. 

11.3 Required Documentation (for multi-site studies) – Not applicable

11.4 Registration Procedures

All patients must be registered with the {Research Office} before enrollment to study. Prior to registration, eligibility criteria must be confirmed with the {Research Office} Study Coordinator. To register a patient, call XXXXX Monday through Friday, 9:00AM 5:00PM. 

11.5 Data Management and Monitoring/Auditing

Each center should enter its own information in this section. Describe QA activities, monitoring committee(s) responsible, etc. Reference NCI approved Data and Safety Monitoring Plan.

11.6 Adherence to the Protocol

Except for an emergency situation in which proper care for the protection, safety, and well-being of the study patient requires alternative treatment, the study shall be conducted exactly as described in the approved protocol. 

11.6.1 Emergency Modifications

Investigators may implement a deviation from, or a change of, the protocol to eliminate an immediate hazard(s) to trial subjects without prior IRB approval. 

For any such emergency modification implemented, a IRB modification form must be completed within five (5) business days of making the change. 

11.6.2 Other Protocol Deviations/Violations

All other planned deviations from the protocol must have prior approval by the Principal Investigator and the IRB. According to the IRB, a protocol deviation is any unplanned variance from an IRB approved protocol that: 

• Is generally noted or recognized after it occurs 

• Has no substantive effect on the risks to research participants 

• Has no substantive effect on the scientific integrity of the research plan or the value of the data collected 

 • Did not result from willful or knowing misconduct on the part of the investigator(s). An unplanned protocol variance is considered a violation if the variance: 

• Has harmed or increased the risk of harm to one or more research participants. 

• Has damaged the scientific integrity of the data collected for the study. 

• Results from willful or knowing misconduct on the part of the investigator(s). 

• Demonstrates serious or continuing noncompliance with federal regulations, State laws, or University policies.  

If a deviation or violation occurs without prior approval from the Principal Investigator, please follow the guidelines below:

Protocol Deviations: Personnel will report to any sponsor or data and safety monitoring committee in accordance with their policies. Deviations should be summarized and reported to the IRB at the time of continuing review.

Protocol Violations: Study personnel should report violations within one (1) week of the investigator becoming aware of the event using the same IRB online mechanism used to report Unanticipated Problems. 

11.7 Amendments to the Protocol

Should amendments to the protocol be required, the amendments will be originated and documented by the Principal Investigator. It should also be noted that when an amendment to the protocol substantially alters the study design or the potential risk to the patient, a revised consent form might be required. 

The written amendment, and if required the amended consent form, must be sent to the IRB for approval prior to implementation. 

11.8 Record Retention

Study documentation includes all Case Report Forms, data correction forms or queries, source documents, Sponsor-Investigator correspondence, monitoring logs/letters, and regulatory documents (e.g., protocol and amendments, IRB correspondence and approval, signed patient consent forms).

Source documents include all recordings of observations or notations of clinical activities and all reports and records necessary for the evaluation and reconstruction of the clinical research study.

Government agency regulations and directives require that the study investigator must retain all study documentation pertaining to the conduct of a clinical trial. In the case of a study with a drug seeking regulatory approval and marketing, these documents shall be retained for at least two years after the last approval of marketing application in an International Conference on Harmonization (ICH) region. In all other cases, study documents should be kept on file until three years after the completion and final study report of this investigational study.

11.9 Obligations of Investigators

The Principal Investigator is responsible for the conduct of the clinical trial at the site in accordance with Title 21 of the Code of Federal Regulations and/or the Declaration of Helsinki. The Principal Investigator is responsible for personally overseeing the treatment of all study patients. The Principal Investigator must assure that all study site personnel, including sub-investigators and other study staff members, adhere to the study protocol and all FDA/GCP/NCI regulations and guidelines regarding clinical trials both during and after study completion.

The Principal Investigator at each institution or site will be responsible for assuring that all the required data will be collected and entered onto the Case Report Forms. Periodically, monitoring visits will be conducted and the Principal Investigator will provide access to his/her original records to permit verification of proper entry of data. At the completion of the study, all case report forms will be reviewed by the Principal Investigator and will require his/her final signature to verify the accuracy of the data.


12.0 REFERENCES

1. Morita A, Werfel T et al. Evidence that singlet oxygen-induced human T helper cell apoptosis is the basic mechanism of ultraviolet-A radiation phototherapy. J Exp Med. 1997 Nov;186(10):1763-8. 

 2. Gambichler T, Skrygan M, Tomi NS, Breuksch S, Altmeyer P, Kreuter A. Significant downregulation of transforming growth factor-beta signal transducers in human skin following ultraviolet-A1 irradiation. Br J Dermatol. 2007;156(5):951. 

 3. Scharffetter K, Wlaschek M, Hogg A, Bolsen K, Schothorst A, Goerz G, Krieg T, Plewig G. UVA irradiation induces collagenase in human dermal fibroblasts in vitro and in vivo. Arch Dermatol Res. 1991;283(8):506. 

 4. Meduri NB, Vandergriff T, Rasmussen H, Jacobe H. Phototherapy in the management of atopic dermatitis: a systematic review. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2007;23(4):106. 

 5. Kroft EB, Berkhof NJ, van de Kerkhof PC, Gerritsen RM, de Jong EM. Ultraviolet A phototherapy for sclerotic skin diseases: a systematic review. J Am Acad Dermatol. 2008;59(6):1017. 

 6. Plettenberg H, Stege H, Megahed M, Ruzicka T, Hosokawa Y, Tsuji T, Morita A, Krutmann J. Ultraviolet A1 (340-400 nm) phototherapy for cutaneous T-cell lymphoma. J Am Acad Dermatol. 1999 Jul;41(1):47-50. 

 7. Menter A, Korman NJ, Elmets CA, Feldman SR, Gelfand JM, Gordon KB, Gottlieb A, Koo JY, Lebwohl M, Lim HW, Van Voorhees AS, Beutner KR, Bhushan R. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis: Section 5. Guidelines of care for the treatment of psoriasis with phototherapy and photochemotherapy. J Am Acad Dermatol. 2010;62(1):114. 

8. Edelson R et al. Treatment of Cutaneous T-cell Lymphoma by Extracorporeal Photochemotherapy. NEJM 1987; 316(6):297-303.  

9. Edelson, R. Photopheresis: a Clinically Relevant Immunobiologic Response Modifier. Annals of the New York Academy of Sciences; 1991:636;154-164. 

 10. Bisaccia E et al. Extracorporeal Photopheresis in the Treatment of AIDS-Related Complex: A Pilot Study. Annals of Internal Medicine 1990;113:270-275. 

 11. Schwartz SO et al. Ultraviolet irradiation of blood in man. JAMA 1952;149(13):1180-1183.  

12. Rowan RJ. Ultraviolet Blood Irradiation Therapy (Photo-Oxidation) The Cure That Time Forgot. Int J Biosocial Med Research 1996;14(2):115-132. 

 13. Marochkov AV, Doronin VA, Kravtsov NN. Complications in ultraviolet irradiation of the blood. Anesteziol Reanimatol. 1990;4:55-56. 

 14. Miley GP, Olney RC, Lewis HT. Ultraviolet Blood Irradiation. A history and guide to clinical application (1933-1997). Foundation for Blood Irradiation, 1997. Not copywrited? 

 15. Laurens, H. The Physiologic Effects of Ultraviolet Irradiation, JAMA 1938;11(26):2390. 

 16. Douglas, WC. Into the Light, Second Opinion Publishing, Inc. 1993. 

 17. Gasparro, FP. Mechanistic Events Underlying the Response of CTCL Patients to Photophoresis. Extracorporeal Photochemotherapy: Clinical Aspects in the Molecular Basis for Efficacy. 1994:101-20. 

 18. Miley, George. Efficacy of ultraviolet blood irradiation and control of Staphylococcemias. Am J of Surgery. 1942;64(3):313-322. 

 19. Miley G and Christensen. Ultraviolet Blood Irradiation Therapy: Further Studies in Acute Infections. Am J of Surgery. 1947;73(4):486-493. 


13.0 APPENDICES

Please list all relevant appendices in alphabetical order, e.g., Appendix A, Appendix B, etc.


A. 생화 학적 변화 

• RBC의 전기 요금이 증가합니다. 

• 전혈 점도 낮추기 

• 플라즈마 점도 저하 

• 증가 된 적혈구 응집 경향의 감소 

B. 혈액 학적 변화 

• 적혈구 증가 

• 헤모글로빈 증가 

• 백혈구 증가 

• 호 염기성 과립구 증가 

• 림프구 증가 C. 지혈 성 변화 

• 피브린의 낮추기 

• 섬유소 용해의 정상화 

• 섬유소 분열 제품의 표준화 추세 

• 혈소판 응집의 감소 D. 대사 변화 • 동맥 경화증의 증가 

• 동맥 - 정맥 산소 차이의 증가 • 혈액 pH 상승 

• 피루브산과 젖산 농도의 감소 

• 트랜스 아미나 아제와 크레아티닌 농도 감소 E. 면역 방어의 향상 

• 식균 작용 증가 

셋째, 체외 photopheresis의 연구는 피부 T 세포 림프종 치료 효과가 사이토 카인과 인터페론을 유도하는 것으로 나타났다. (17)

 임상 연구 결과 요약 :

 UBI에 기인 한 성공의 상당 부분은 Miley와 동료의 초기 연구에서 비롯되었습니다. 다음 임상 정보의 대부분은 사례보고이지만, 수천명의 환자에게 UBI의 부작용이 적다는 것이 주목됩니다.

첫째, 1942 년에 Miley는 Philadelphia의 Hahnemann 병원에서 급성 화농성 감염 (자궁 패혈증, 부비동염, 염증, 상처 감염, 복막염 등)이 103 건 연속으로 발생했다고보고했습니다. 그는 UBI를 사용함에있어 조기 감염의 경우 100 %, 중등도의 감염의 경우 47 건 중 46 건, 사망자가있는 경우에는 36 건 중 17 건의 회복이 있음을 발견했습니다. 그러나 통제가 없었으며 UBI (18) 외에도지지 적 치료 전략이 채택되었는지도 불분명합니다.

둘째, 마일리는 1947 년에 더 큰 보고서에서 그의 초기 발견을 재확인했다. 그는 445 건의 급성 화농성 감염 사례를보고 UBI로 치료받은 환자에서 패혈증 초기에 100 % 회복율을 보였고 98 %는 회복했다. 중등도로 진행되었고, 45 %는 명백히 병든 경우였다. 임상 적 개선은 24-48 시간 내에 나타나고 약 48-72 시간 내에 완료되었습니다. 그러나 여전히 통제가 없었으며 회복 및 임상 적 개선의 정의는 명시 적으로 언급되지 않았다.

UBI의 안전성 : 

매년 수천 건의 UBI 치료가 이루어 졌음에도 불구하고 심각한 부작용이보고 된 바는 없으며 1930 년대에서 1950 년대에 이뤄진 것입니다. 2380 UBI 세션에 대한 러시아의 검토에서 환자 중 1.3 %만이 경미한 합병증을 앓고있었습니다. 여기에는 IV 부위의 혈종, 튜빙의 응고, 경직, 현기증 및 주설 (13)이 포함되었습니다. 다른보고 된 부작용에는 두통, 발열 및 근육 경련이 포함됩니다. 그러한 부작용의보고 된 비율은 없지만 (14).

1.3 다른 대리인 / 장치

 대조군과 연구반은 주치의가 지시 한 의료 전략을지지 할 것이다. 여기에는 기계 환기, 항생제, 정맥 수액 요법, 신장 보충 요법 및 혈압 강하제가 포함 되나 이에 국한되지 않습니다.

1.4 이론적 근거

호흡기 바이러스는 바이러스 성 폐렴으로 의학적 중환자 실에 입원 한 환자들에서 심각한 이환율과 사망률을 설명합니다. 백신은 일부 감염 (예 ​​: 인플루엔자) 예방에 도움이되지만 100 % 효과가 아니며 많은 호흡기 바이러스 백신이 없습니다. 또한 이러한 바이러스 성 감염의 치료는 단지 정맥 주사액, 기계적 인공 호흡기 지원, 승압기 및 신장 대체 요법을 포함합니다.

UBI는 다양한 악성 종양, 염증성 종양 및 감염성 질환을 성공적으로 치료할 수 있었으며, 심각한 결과는보고되지 않았습니다. 성공의 상당 부분은 일화 (anecdotal)이며 사례 연구 인 오래된 연구에 나와 있습니다. 우리는 무작위, 이중 맹검 및 위약 대조 형식으로 예비 시험을 실시하여 UBI가 중증 바이러스 성 폐렴 환자의 회복을 촉진하는 지 알아보기에 안전하고 적절하다고 생각합니다.

1.5 상관성 연구

임상 시험에 등록한 환자 (연구 대상 및 대조군 모두)에서 각 치료 전과 후에 1 시간마다 15cc의 혈액을 얻을 계획입니다. 수집 된 혈액의 총량은 90cc입니다. 혈액은 나중에 유전자 발현 배열을 위해 보관 될 것입니다.


2.0 학습 목표

2.1 주요 목표

2.1 주요 대상 2.1.1 심한 바이러스 성 폐렴으로 치료받는 ICU에 입원 한 환자가지지 적 치료뿐 아니라 자외선 혈액 조사 (UBI)로 치료할 때 더 나은 결과를 보일지를 결정하십시오.

2.2 2 차 목표

2.2.1 UBI가 효과를 발휘하는 메커니즘을 탐구하기 위해 임상 정보와 혈액 샘플을 얻는다. 시험에 등록한 환자들 (각 연구 및 대조군)에서 각 치료 전후 15cc의 혈액을 투여했다. 혈액은 나중에 유전자 발현 분석을 위해 보관 될 것입니다.

2.3 Endpoints

2.3.1 우리의 주된 종점은 인공 호흡 기간 (비 침습적 인공 호흡 또는 침습 인공 호흡)입니다.

2.3.2 우리의 2 차 종점은 다음을 포함 할 것이다 : 

A. PaO2 / FiO2 

B. 발열 기간 

C. 저혈압 기간 

D. 백혈구 수의 정상화까지의 시간

 E. 다기관 기능 장애 증후군 (이후 28 일 동안 기관 실패가없는 날로 측정). 임상 적 안정성까지의 시간 

G. 연속 APACHE (급성 생리학 및 만성 건강 평가) IV 점수

 H. 사망 28 일째 사망

 I. 퇴원시의 사망률

 J. ICU 체류 기간

 K. 병원 체류 기간

모든 엔드 포인트 (1 차 및 2 차)는 우리의 주요 목표에 응답하는 데 사용됩니다. 2 차 목표에 대답하기 위해 2 차 평가 항목 A, B, C, D, E 만 사용됩니다.


3.0 환자의 자격

피실험자는 연구에 등록 할 모든 포함 기준과 제외 기준을 충족해야합니다. 피험자가 등록되기 전에는 연구 치료를 시작할 수 없습니다.

3.1 포함 기준

3.1.1 성인 환자> 18 세의 의료 중환자 실.

3.1.2 임상 진단 바이러스 성 폐렴. 비강 면봉, 기관지 폐포 세척술 (BAL) 또는 비 기관지 내시경 기관지 폐포 세척 (NBBAL)을 통한 기관지 내시경을 통한 호흡기 바이러스의 존재와 함께 새로운 방사선 투과 침윤이 있어야합니다. 호흡기 바이러스에는 RSV, metapneumovirus, parainfluenza virus, adenovirus, rhinovirus 또는 coronavirus가 포함됩니다. 참고 : 인플루엔자 A와 B는 이미 치료법 (tamiflu)이 있기 때문에이 그룹의 일부가 아닙니다.

3.1.3 의료 ICU로 이송시 비 침습적 또는 침습적 환기가 필요합니다.

3.1.4 임신 가능성이있는 여성과 남성은 연구 진입 전에, 연구 참여 기간 동안, 그리고 치료 완료 후 90 일 동안 적절한 피임법 (호르몬 또는 장벽 조절 방법, 금욕)을 사용하는 것에 동의해야한다. 이 연구에 참여하는 동안 여성이 임신 중이거나 임신 중이라고 의심되는 경우 즉시 치료 의사에게 알리고 연구에서 제외됩니다.

3.1.5.1 자녀를 가진 잠재력을 지닌 여성은 다음 기준을 충족하는 여성 (성적 취향에 상관없이, 난관 결찰술을 받거나 선택에 의해 독신 정권으로 남아있는 여성) 자궁 적출술이나 양측 성 난소 절제술을받지 않았습니다. 또는 

• 적어도 12 개월 연속 자연 폐경 상태가 아니 었습니다 (즉, 지난 12 개월 연속으로 월경 중이 었음).

3.1.5 서면 동의서에 서명하거나 의사 결정권자가 참여 연구에 동의하는 것을 이해하고 기꺼이 이해할 능력.

3.2 제외 기준

3.2.1 헤파린 유발 혈소판 감소증 (HIT)의 병력 

 3.2.2 인플루엔자 A 또는 B의 존재 

 3.2.3 다른 적응증 (즉, 피부 T 세포 림프종, GVHD, 피부 질환)에 대한 광선 요법을받는 것 

 3.2.4 다른 임상 연구와 관련 있음 

 3.2.5 임신 또는 간호 (선천성 이상 및 간호 유아에게이 요법의 잠재력으로 인해).














4.0 치료 계획

4.1 치료 투약과 투여  

4.1.1 계층화 (표지판보기) 포함 기준을 충족시키는 100 명의 환자가 연구에 포함될 것입니다. 환자는 면역 결핍 여부 (아래 정의 참조) 또는 면역 능력이 있는지 여부에 따라 층화됩니다. 

 4.1.2 무작위 배정 층화 후, 환자는 1 : 1 방식으로 대조군 또는 중재 군에 무작위 배정됩니다. 무작위 화는 의료 ICU에 입원 한 후 24 시간 이내에 이루어질 것입니다. 의사, 간호 요원 및 환자를 치료하는 연구 조사관은 연구 당시의 개입에 대해 눈이 멀게됩니다.

 * Immunocompromised = 다음 중 하나의 환자 : 인간 면역 결핍 바이러스 [HIV] 감염, 후천성 면역 결핍증 증후군 [AIDS], 혈액 종양, 선천성 면역 결핍 증후군, 고형 장기 또는 줄기 세포 이식, 화학 요법 치료, 다른 면역 억제제 투약 이유 (즉, 류마티스 성 또는 피부 상태).

4.1.3 연구 프로토콜

• 참고 : 제어 및 중재 환자에게 동일한 프로토콜이 수행됩니다. 유일한 차이점은 컨트롤 그룹에는 장치 "A"(큐벳이 코팅됨에 따라 자외선이 혈액을 통과하지 못함)과 장치 그룹 "B"(자외선이 혈액을 통과하도록 허용 함) 개입 그룹에 사용됩니다. 의사, 간호 요원 및 환자를 치료하는 연구 조사관은 연구 당시의 개입에 대해 눈이 멀게됩니다. 

• 연구 프로토콜은 24 시간마다 완료되어 총 3-5 회 치료됩니다.

4.1.4 연구에 등록한 환자 각각에게 다음과 같은 기사가 필요할 것이다.

• 2 개의 Ultralux 750 자외선 혈액 조사 장치. 참고 : 장치 "A"는 대조 그룹에 사용되며 자외선이 혈액을 통과시키지 않습니다. 장치 "A"용 큐벳은 은색 알루미늄 테이프로 코팅되어 자외선이 혈액을 통과하지 못하게합니다. 연구 장치에는 "B"장치가 사용되며 코팅되지 않으므로 UV 광선이 혈액을 통과합니다. 

• 용융 석영 큐벳 

• 0.9 일반 식염수 (NS) 250cc 백 

• 1000U의 헤파린 

• 19G 나비 바늘 

• 18G 주사 바늘이 달린 60cc 주사기 

• IV 세트

4.1.5 통제 및 개입 무기에 대한 의정서 :

A. 준비 : 맹목적이지 않고 큐벳을 적절한 장치에 넣는 연구 책임자는 코팅 된 큐벳을 장치 "A"(제어 장치)에 넣고 코팅되지 않은 큐벳을 장치 "B"(연구 장치)에 넣습니다. 각 치료 전에. 그 / 그녀는 환자의 방으로 장치를 전달할 것입니다. 코팅 된 큐벳은 은색 알루미늄 테이프로 덮여있을 것입니다. 이렇게하면 자외선이 제어 장치의 혈액으로 통과하지 못하게됩니다. 장치에 플러그를 꽂아 모든 컵이 켜져 있는지 확인해야합니다. 

• 다른 연구 회원은 다음과 같이 "맹검"방식으로 치료 프로토콜을 관리합니다. 

B. 치료 프로토콜 (환자 설정 및 치료 포함) 

• 18G 주사 바늘이 달린 60cc 주사기에 헤파린 1000U를 넣으십시오. 

• IV 세트를 0.9 일반 식염수 (NS)와 큐벳의 250cc 백에 부착하십시오 

• 250cc NS 백에서 낭비되는 NS 60cc를 배출하고, 튜브와 큐벳을 프라이밍 한 다음, 큐벳이 똑바로 세워 졌는지 확인하십시오 

• IV 튜빙의 롤러 클램프를 닫습니다 

• 60cc가 버려지고 20cc가 IV 라인에 들어가기 때문에 170cc의 식염수가 NS 백에 남아있을 것입니다. 

• UBI 장치를 켜서 전구를 예열하십시오 

• 말초 혈관을 찾아내고 알코올 와이프로 IV 부위를 닦으십시오. 지혈대를 적용하고 나비 바늘로 정맥을 입력하십시오. *

• 정맥이 들어가면 나비를 아래로 내립니다. 

• 나비 라인의 클램프를 풀고 60cc 주사기 (이미 헤파린 1000U 포함)에 혈액 40cc를 모으고 나비 라인을 클램프하고 60cc 주사기를 분리합니다. 

• 큐벳에서 자유 바늘을 버터 플라이 니들 라인에 연결하십시오. 

• 이미 워밍업 된 장치에 큐벳을 놓습니다. 

• 주사기 아래로 롤러 클램프를 열어 식염수가 흐르도록하고 환자에게 라인을 넘기십시오. 롤러 클램프를 닫으십시오. 

• 혈액 충진 주사기에 18G 바늘을 부착하고 혈액을 생리대 안으로 주입하십시오. 가방을 5 초 동안 마사지하여 혈액, 헤파린 및 생리 식염수를 부드럽게 섞으십시오. 가방을 IV 스탠드에 놓고 IV 라인의 롤러 클램프를 열고 유속을 4 방울 / 초로 설정합니다. 

• 염분 - 혈액 혼합물이 자외선 혈액 조사 장치 (제어 환자의 경우 장치 "A", 연구 대상의 경우 "B"장치)를 통과하여 IV 라인을 통해 환자로 다시 흐르게하십시오. * 또는 중앙 정맥 카테터 (예 : PICC 라인)를 사용할 수 있습니다. 정맥 카테터에 중앙부 정맥 카테터를 부착하고 주사기를 사용하여 혈액을 추출한 다음 튜빙을 큐벳에 연결합니다. 

 C. 마무리 : 

• IV가 멈 추면 선을 들어 환자의 혈액 / 생리 식염수가 모두 비워 지도록합니다. 혈액 / 염분 혼합물의 끝이 도달하기 전에 나비 라인을 막으십시오. 나비 바늘을 제거하십시오; 붕대를 사용하여 천자 부위에 압력을가하십시오. 버터 플라이 바늘을 올바르게 폐기하십시오. 

• 치료 전에 혈액 15cc를, 각 참가자 (각 90cc)에서 각 치료 1 시간 후에 혈액을 채취합니다. 이 혈액은 나중에 유전자 발현 분석을 위해 보관 될 것입니다.

4.1.6 대조군과 중재 군에 속한 환자들을 대상으로 한 연구 계획서는 24 시간마다 한 번씩 총 3-5 건의 치료가 이루어질 것이다. 트리트먼트는 블라인드가 된 (어떤 장치가 "A"이고 어느 장치가 "B"인지를 모르는) 연구 참여자가 입원 환자 환경에서 실시 할 것입니다. 이 연구원은 또한 심각한 바이러스 성 폐렴의 자연 경과와 일치하지 않는 의심되는 임상 사건의 기록을 보관할 것입니다 (예 : 전파 프로토콜에 따라 3 시간 이내에 발생하는 전파 된 혈관 내 응고, 새로운 발열, 용혈, 혈소판 감소증의 존재) .

부작용이 두 번 이상 발생하면 환자 이름이 데이터 안전 모니터링 보드에 제공되고 맹목적이지 않은 데이터 안전 모니터가 지정되어 임상 정보를 검토합니다. 유해 사례가 개입에 기인하는 경우 데이터 안전 모니터링위원회가 소집하여 연구 조정 또는 중지 여부를 결정합니다.

나머지 연구 멤버, 간호 스텝 및 환자는 연구 기간 동안 맹검됩니다. 연구가 끝나면 맹인은 부서지고 연구 스태프는 장치 "A"(대조군) 대 장치 "B"(개입 그룹)를 사용하여 프로토콜을 수행 한 환자를 알아낼 것입니다.

면역 반응을 일으킬 수있는 열이있을 때 IV 부위와 아세트 아미노펜 주위에 혈종이 생기면 보 조 치료 방법에는 얼음 팩이 포함됩니다. 절차가 헤파린의 사용을 요구하기 때문에 헤파린 유발 혈소판 감소증의 과거력이있는 환자는 이전에 언급 한 것처럼 연구에서 제외됩니다.

4.2 독성 및 투여 지연 / 용량 조절

각 환자는 독성 발달에 대한 평가를 받게됩니다. 대조군과 중재군에 대한 치료를 관리하는 연구원은 매일 (생체 신호, 완전한 대사 프로필, 완전한 혈구 수, 동맥혈 가스, 정맥혈 가스, 미생물학 문화 및 연구를 포함한 모든 환자의 임상 정보를 검토 할 것입니다. 다른 혈청 화학 물질, CXR 및 CT 흉부)를 치료하고 일반적으로 바이러스 성 폐렴과 관련이없는 징후 / 증상의 기록을 유지하고 연구 프로토콜 완료 후 (예 : 저산소 혈증 악화, 저혈압 악화, 다 계통 손상) 3 시간 이내에 발생합니다. 부작용이 두 번 이상 발생하면 환자 이름이 데이터 안전 모니터링 보드에 제공되고 맹목적이지 않은 데이터 안전 모니터가 지정되어 임상 정보를 검토합니다. 유해 사례가 개입에 기인하는 경우 데이터 안전 모니터링위원회가 소집하여 연구 조정 또는 중지 여부를 결정합니다.

4.3 병용 약물 / 트리트먼트

수반되는 약물 및 / 또는 치료법이 금지되어 있지 않습니다. 환자는 제외 기준에 따라 제외됩니다. 그러나 heparin, enoxaparin, argatroban, fundaparinox, warfarin 또는 새로운 경구 용 항응고제를 포함한 치료 용 항응고제를 사용하는 환자는 혈종 형성 위험 및 출혈 위험을 모니터링해야합니다.

4.4 기타 방식 또는 절차

프로토콜 치료에 특별히 사용되는 다른 양식이나 절차는 없습니다.

4.5 치료 기간

각 피험자 (대조군과 연구자)는 24 시간마다 1 회 치료를받으며 총 3-5 회 치료를 받게됩니다

4.6 후속 조치 기간

병원에 입원하는 동안 환자는 1 차 또는 2 차 종점에 도달하는지 24 시간마다 추적합니다. 그들은 또한 90 일 동안 또는 사망 할 때까지 둘 중 어느 것이 든 먼저 오는 사람들에게 2 차 종점을 맞출 지 지켜 볼 것입니다. 퇴원 후 추후 추적의 빈도는 매 14 일이 될 것입니다.

4.7 의정서 치료에서 환자의 제거

환자는 5.5 항에 열거 된 기준 중 하나가 적용될 때 치료에서 제거 될 것입니다. 교장 선생님은 통보를 받게되며, 학업 삭제 날짜와 이유는 증례보고 양식에 기록됩니다. 환자는 프로토콜별로 후속 조치를 취합니다.

4.8 환자 교체

해당 사항 없음














































5.0 학습 과정

5.1 선별 / 기준 절차

이 연구의 자격을 결정하기 위해 독점적으로 수행되는 평가는 정보에 입각 한 동의를 얻은 후에 만 ​​수행됩니다. 임상 적응증 (연구 적격성을 결정하기위한 것은 아님)에 대해 수행 된 평가는 정보에 입각 한 동의가 이루어지기 전에 연구가 완료 되더라도 기본 값으로 사용될 수 있습니다.

모든 선별 절차는 달리 명시되지 않는 한 등록 2 일 이내에 수행되어야합니다. 심사 절차는 다음과 같습니다 :

5.1.1 정보에 의한 동의 

5.1.2 병력 

완전한 의학 및 수술 기록, 감염의 병력 

5.1.3 인구 통계 나이, 성별, 인종, 민족 

5.1.4 주관 대상 자격 기준 검토 

5.1.5 이전 및 병행 약물 검토

5.1.6 신체 검사, 생체 신호 (온도, 맥박, 호흡, 혈압, 신장 및 체중 포함) 

5.1.7 이상 반응 평가 

기준선 이상 반응이 평가 될 것입니다. 유해 사례 모니터링 및보고에 대해서는 6 항을 참조하십시오. 

5.1.8 완전한 혈구 수 

5.1.9 혈청 화학 알부민, 알칼리성 인산 가수 분해 효소, ALT / SGPT, AST / SGOT, BUN, 크레아티닌, 전해질 (나트륨, 칼륨, 칼슘, 염화물, 중탄산염), 포도당 및 총 빌리루빈을 포함하는 종합 대사 패널 (CMP) 

5.1.10 임신 검사 (잠재력을 지닌 아동을위한 여성)

5.2 치료 중 절차

5.2.1 각 처리주기 이전

• 신체 검사, 생체 신호 

• 완전한 혈구 수 

• 완전한 대사 프로파일 

5.2.2 1 일 = 치료 

• 치료 (통제 또는 개입) 

• 신체 검사, 생체 신호 

• 완전한 혈구 수 

• 완전한 대사 프로파일 

• 15cc 혈액 (각 치료 시작과 치료 후 1 시간에 채취하여 나중에 유전자 발현 분석을 위해 보관) 5.2.3 치료 후 매일 

• 신체 검사, 생체 신호 

• 완전한 혈구 수 

• 완전한 대사 프로파일

5.3 후속 절차

환자가 퇴원 할 때까지 연구 치료를 마친 후 (또는 조기 철회) 24 시간마다, 그리고 마지막 치료 또는 사망 후 90 일이 경과 할 때까지 (둘 중 먼저 도래하는 시점)까지 환자를 추적합니다.

• 생체 신호 

• 완전한 혈구 수 

• 대사 프로파일 경쟁

5.4 시간 및 사건 표

해당 사항 없음

 5.5 연구에서 피험자 제거

환자는 자신의 요청으로 언제든지 연구 치료 및 / 또는 연구에서 벗어날 수 있으며, 안전, 행동 또는 행정상의 이유로 조사관의 재량에 따라 철회 할 수 있습니다. 중단 사유는 문서화되며 다음을 포함 할 수 있습니다 :

환자는 자발적으로 치료를 철회한다 (follow-up allowed);

환자는 동의 철회 (치료 종료 및 후속 조치);

환자는 프로토콜 요구 사항을 준수 할 수 없다.

5.5.4 환자는 질병 진행을 입증한다 (연구 약으로 계속 치료하는 것이 연구자의 재량에 따라 적절하다고 판단되지 않는 한);

5.5.5 환자의 독성으로 인해 프로토콜의 지속이 안전하지 못하게된다. 

5.5.6 치료중인 의사가 환자의 최선의 이익에 부합하지 않을 것이라고 판단한다. 

5.5.7 환자는 임신하게된다 (임신은 심각한 이상 반응과 같은 시간대에 따라보고되어야한다). 

5.5.8 후속 조치. (연구 대상자가 90 일 후에 생존을 문서화 할 수없는 경우, 그 대상은 "추적 조사에서 상실 됨"으로 간주 될 수 있습니다. 90 일 동안 해당 대상과 접촉하려는 모든 시도는 문서화되어야하며 데이터 모니터링 위원회.)













6.0 응답 기준

중재를받는 그룹에서 유익한 응답은 다음을 포함합니다 :

• 환기 지속 시간 감소 (비 침습적 또는 침습적) 

• PaO2 / FiO2 증가 

• 발열 지속 기간 감소 

• 저혈압의 지속 기간 감소 

• 백혈구 수의보다 빠른 정상화 

• 이후 28 일 동안 기관 고장이없는 날의 수가 더 많음 

• 임상 안정성에 대한 시간 단축 

• 28 일째 사망률 감소 

• 퇴원시 사망률 감소 

• ICU 체류 기간 단축 

• 병원 체류 기간 단축

 6.1 안전성 / 내약성

개입을받은 모든 환자에 대한 분석이 수행됩니다. 우리는 치료 후 3 시간 이내에 발생하는 다음과 같은 부작용을 구체적으로 조사 할 것입니다 :

• 발진 

• 혈종 

• 모든 부위에서 과도한 출혈

• 혈소판 감소증 

• 저산소 혈증 악화 

• 저혈압 악화 

• 다중 시스템 장기 고장 

• 파종 성 혈관 내 응고







7.0 이상한 사건

7.1 실험 치료

7.1.1 UBI (및 연구 참여)에 대한 금기 사항은 다음과 같습니다. 

• 헤파린 유발 혈소판 감소증 (HIT)의 병력 

• 다른 적응증 (즉, 피부 T 세포 림프종, GVHD, 피부 질환)에 대한 광선 요법을받습니다. 

• 임신 또는 간호 (선천성 이상 및 간호 유아에게이 요법의 잠재력으로 인해). 

7.1.2 특별한 경고 및 사용시주의 사항 - 없음

 7.1.3 다른 약물과의 상호 작용 - 없음 

7.1.4 부작용 - IV 삽입 부위의 염증, 혈종, 바이러스 성 폐렴의 자연 경과와 관련이없는 징후 / 증상

7.2 이상 반응 모니터링

모든 임상 시험의 일부로 요구되는 유해 사례 데이터 수집 및보고는 연구에 등록한 피험자와 유사한 요원을 사용하여 향후 연구에 등록 할 피험자의 안전을 보장하기 위해 수행됩니다. 이상 반응은 임상 시험 중 예정된 시간에 일상적으로보고됩니다. 또한 환자의 안전과 보살핌을 최적으로 모니터링 할 수 있도록 특정 부작용을 신속하게보고해야합니다.

약물 / 약물과의 관계에 관계없이 유해 사례를 경험 한 모든 환자는 다음과 같은 경우까지 모니터링됩니다.

부작용이 해소되거나 부작용을 구성하는 증상 또는 징후가 기준선으로 되돌아갑니다.

 비정상적인 실험실 수치가 기준선으로 되돌아왔다. 

관찰 된 변화에 대한 연구 약 이외의 만족스러운 설명이있다. 또는 

 죽음.

7.3 정의 

7.3.1 부작용 정의 부작용 (AE)은 연구 치료를받는 환자에게 부적절한 의학적 발생이며 반드시이 치료와 인과 관계가있는 것은 아닙니다. 따라서 AE는 개입과 관계없이 실험적 개입의 사용과 관련하여 바람직하지 않은 의도하지 않은 신호 (비정상적인 검사실 발견 포함), 증상 또는 질병 일 수 있습니다.

 7.3.2 유해 사례의 심각도

AE의 심각도는 다음과 같이 등급이 매겨집니다.

경미한 (1 등급) : 일상적인 일상 생활을 방해하지 않으면 서 불편 함을 느끼게합니다.

보통 (2 등급) :이 이벤트는 정상적인 일상 활동에 영향을주는 불편 함을 유발합니다.

중증 (3 등급) : 환자가 정상적인 일상 활동을 수행하지 못하거나 환자의 임상 상태에 중대한 영향을 미칩니다.

생명을 위협하는 (4 등급) 환자는 사건 당시 사망 할 위험에 처해있었습니다.

치명적 (5 등급) : 사건으로 사망이 발생했습니다.

7.3.3 심각한 유해 사례 "심각한"유해 사례는 규제 용어에서 다음과 같은 부작용이있는 의학적 발생으로 정의됩니다. 

7.3.3.1 사망. 사망이 질병의 진행으로 인해 발생하면 질병은 사건 (SAE)으로보고되어야합니다. 

7.3.3.2 생명을 위협한다. 

(환자는 사건 당시 사망 할 위험에 처해 있었으며, 가혹한 경우 가설로 인해 사망을 초래했을 수있는 사건을 언급하지는 않습니다). 

7.3.3.3 입원 환자 입원 또는 기존 입원 기간 연장이 24 시간 이상 필요합니다. 

7.3.3.4 영구 또는 중대한 장애 또는 무능력 상태가됩니다. 선천성 기형 / 출생 결함이 있는지 

7.3.3.5 

7.3.3.6 중요한 의료 사건인가? 위의 기준을 충족시키지 못했지만 조사관의 판단에 따라 환자를 위험에 빠뜨리는 사건은 중대한 이상 반응으로보고 될 수 있습니다. 이 사건은 "중대한 이상 반응"의 정의에 나열된 결과 중 하나를 예방하기 위해 의학적 또는 외과 적 개입이 필요할 수 있습니다. 

예를 들면 : 응급실이나 집에서 집중 치료가 필요한 알레르기 성 기관지 경련. 입원을 초래하지 않을 수도있는 경련; 약물 남용 또는 약물 의존의 발달.

7.4 유해 사례에 신속한보고가 필요한지 판단하는 단계 

1 단계 : 이상 반응의 유형 식별 

 2 단계 : 유해 사례 평가 

3 단계 : 이상 반응이 프로토콜 치료와 관련이 있는지 확인

기여 카테고리는 다음과 같습니다. 

- 명확한 - AE는 연구 치료와 분명히 관련이 있습니다. 

- 가능성 - AE는 연구 치료와 관련이있을 가능성이 있습니다.

 - 가능 - AE는 연구 치료와 관련이있을 수 있습니다. 

- 무관계 - AE는 연구 치료와는 분명히 관련이 없습니다. 

참고 : 여기에는 UBI 프로토콜 치료 후 30 일 이내에 발생하는 모든 사건이 포함됩니다. 치료 후 30 일 이상 발생하고 UBI에 기인 한 사건 (사건 일 가능성이 높거나, 아마도 또는 확실한 사건)도 이에 따라보고됩니다. 

4 단계 : 이상 반응의 이전 경험을 결정합니다. 예상되는 이벤트는 이전에 에이전트 관리 결과로 확인 된 이벤트입니다. 부작용은 예기치 않은 것으로 간주됩니다. 즉, 신속한보고 목적으로 만, 사건의 유형 또는 사건의 중대가 다음에 열거되어 있지 않은 경우입니다 : 

•이 프로토콜의 Agent Information Section에 열거 된 현재의 알려진 이상 반응; 

• 마약 패키지 삽입물; 

• 현재 조사자의 브로셔

7.5 유해 사례에 대한보고 요구 사항 

7.5.1 신속한보고 

• 주 연구자는 연구 기간 동안 또는 연구 약물의 마지막 투여 후 30 일 이내에 발생하는 속성에 관계없이 중대한 이상 반응을 알게 된 후 24 시간 이내에 통보 받아야합니다. 

• IRB 및 FDA는 "피험자 또는 다른 사람들에게 위험을 수반하는 예상치 못한 문제가 발생하면 10 영업일 이내에 통보됩니다. 다음 이벤트는 UPR의 정의를 충족시킵니다. 

1. 교장 선생님의 생각에 예상치 못한 심각한 사건 (부상, 부작용, 사망 또는 기타 문제)은 피험자 또는 다른 사람들에게 위험을 수반하며 연구 절차와 관련이있을 수 있습니다. 

2. 위험 수준을 변경시키는 IRB 승인 프로토콜에 대한 심각한 실수로 또는 의도하지 않은 변경. 

3. 연구 대상자에 대한 즉각적인 위험을 사전에 제거하기 위해 사전 IRB 검토없이 취한 프로토콜의 편차. 

4. 연구에 대한 위험 / 이익 비율의 예상치 못한 변화를 나타내는 새로운 정보 (예 : 출판물, 안전 모니터링 보고서, 업데이트 된 스폰서 안전 보고서), 중간 결과 또는 기타 발견. 

5. 주제 또는 다른 사람에게 위험을 수반 할 수있는 기밀 유지 위반. 

6. 예상치 못한 위험을 나타내거나 교장 선생님이 해결할 수없는 과목에 대한 불만.

• IND / IDE 시험의 경우 : FDA는 예상치 못한 치명적이거나 생명을 위협하는 유해 사례가 발생했을 때 7 일 이내에 예상되는 약물 / 약물과의 관계, 2) 예상치 못했던 것, 3) 적어도 연구 참여와 관련이있는 것.

7.5.2 일상적인보고 

• 기타 모든 이상 반응 (예 : 예상되거나 또는 연구 참여와 관련이 없거나 분명하지 않음)은 정기적 인 데이터 제출의 일환으로 매년보고해야합니다.

7.6 절차 비 차단

연구의 모든 구성원은 눈이 멀게됩니다. 치료 프로토콜을 관리하는 연구 구성원은 또한 심각한 바이러스 성 폐렴의 자연 경과와 일치하지 않는 의심되는 임상 사건의 기록을 남깁니다 (예 : 연구 완료 후 파종 된 혈관 내 응고, 신열, 용혈, 혈소판 감소증의 존재) 실험 계획안).

부작용이 두 번 이상 발생하면 환자 이름이 데이터 안전 모니터링 보드에 제공되고 맹목적인 데이터 안전 모니터가 임상 정보를 검토하도록 배정됩니다. 유해 사례가 개입에 기인하는 경우 데이터 안전 모니터링위원회가 소집하여 연구 조정 또는 중지 여부를 결정합니다.

나머지 연구 멤버, 간호 스텝 및 환자는 연구 기간 동안 맹검됩니다. 연구가 끝나면 맹인이 깨지고 연구 요원이 장치 "A"(대조군) 대 장치 "B"(중재 그룹)를 사용하여 프로토콜을받은 환자를 알아낼 것입니다. 장치 "A"와 장치 "B"는 시험 시작시 맹목적인 구성원이 아닌 고유 한 장치 번호와 이미 쌍을 이루었을 것입니다. 블라인드가없는 회원 만이 장치 번호와 장치 문자를 쌍으로 만드는 키를 가지며 연구가 끝나면 그 정보를 공개합니다.

7.7 중지 규칙 

연구 기간 동안 대조군과 중재 군 간의 결과에 유의 한 차이가있는 것으로 나타나면 100 명의 환자가 등록 된 후에 연구가 중단 될 것입니다 (10 명의 환자마다 결과를 검토하는 것은 데이터 및 안전 모니터링위원회까지 맡을 것입니다 참여), 또는 UBI에 기인 한 중대한 이상 반응이있는 경우.









































2.0 학습 목표











































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